166642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

166642 1,1 -bisz[4'-( 1 "-karboxi-1' '-ciklohexiloxi)-fenil]-ciklopentán, 1,1 -bisz[4'-(l "-karboxi-1 "-cikloheptiloxi)-fenil]-ciklopentán, 1, l-bisz-[4'-(l "-karboxi-1 "-ciklopentiloxi)-fenil]-ciklo hexán, l,l-bisz[4'-("-karboxi-t"-ciklohexiloxi)-fenil]-ciklohexán, l,l-bisz[4'-(l' hexán, l,l-bisz[4'-(l' hep tán, l,l-bisz[4'-(l' heptán, l,l-bisz[4'-(l' heptán, l-(4'-hidroxifenil)-l-[4'-(l"-karboxi-l"-ciklopentiloxi)-fenilj-ciklopentán, l-(4'-hidroxifenil)-l-[4'-(l"-karboxi-l"-ciklohexiloxi)-fenilj-ciklopentán, l-(4'-hidroxifenil)-1 -[4'-(l "-karboxi-1 "-cikloheptiloxi)-fenilj-ciklopentán, -karboxi-1' '-cikloheptiloxi)-fenil]-ciklo-karboxi-l"-ciklopentiloxi)-fenil]-ciklo-karboxi-l"-ciklohexiloxi)-fenil]-ciklo-karboxi-1' '-cikloheptiloxi)-fenil]-ciklokarboxi-1 "-ciklopentiloxi)karboxi-1 "-ciklohexiloxi)karboxi-1' '-cikloheptiloxi)karboxi-1' '-ciklopentiloxi)karboxi-1 "-ciklohexiloxi)karboxi-1 "-cikloheptiloxi)-10 20 l-(4'-hidroxifenil)-l-[4'-(l -fenilj-ciklohexán, l-(4'-hidroxifenil)-l-[4'-(l -fenilj-ciklohexán, 1 -(4'-hidroxifenil)-1 -[4'-(l -fenü]-ciklohexán, 1 -(4'-hidroxifenil)- l-[4'-(l -fenilj-cikloheptán, l-(4'-hidroxifenil)-l-[4'-(l -fenil]-cikloheptán, l-(4'-hidroxifenil)-l-[4'-(l -fenilj-cikloheptán, a fenti savak metilészterei, a fenti savak etilészterei, a fenti savak n-propilészterei, a fenti savak izopropilészterei, a fenti savak n-butilészterei, a fenti savak izobutilészterei, a fenti savak terc-butilészterei, a fenti "savak nátriumsói, a fenti savak káliumsói, a fenti savak kaleiumsói, a fenti savak magnéziumsói, a fenti savak ammóniumsói, a fenti savak alumíniumsói. A találmány szerinti eljárással továbbá olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek I általános képletű fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékokat és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak, ahol a képletben R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, n és m jelentése 4,5 vagy 6 és A hidrogénatomot vagy egy V általános képletű csoportot jelent, ahol Résma fenti jelentésű. A fenti I általános képletű fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékokat alkalmazhatjuk hordozóanyag nélkül vagy legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, például laktózzal, burgonyakeményítővel, gabonakeményítővel, cellulóz-származékkal, zselatinnal, gyapotmagolajjal stb. összekeverve kapszulák, tabletták, porok vagy hasonlók alakjában. 25 30 35 40 45 6 A találmány szerinti eljárással előállítható, koleszterinszintet csökkentő szereket például orálisan adagolhatjuk. Felnőttek esetén a napi orális adag általában 0,01—10 g, előnyösen 0,05—3 g. A koleszterinszintet csökkentő szert bármely, orális adagolásra alkalmas alakban elkészíthetjük, így például kapszula alakjában vagy pedig folyékony alakban, továbbá tabletta vagy por alakjában. A különböző kiszerelési formák elkészítésekor a hatóanyagot összekeverjük a megfelelő szilárd hordozóanyaggal vagy a hatóanyaggal impregnáljuk a hordozóanyagot. A találmány szerinti eljárással előállítható, koleszterinszintet csökkentő vegyületek aktivitását az alábbi módon próbáltuk ki. 15—18 g súlyú hím egereket (NIHON ANIMALS CO.) a kereskedelemben kapható szokásos egér élelemmel etettünk. Az egereket különböző csoportokba osztottuk, a csoportok legalább 6 darab állatból álltak, és intravénás injekció alakjában 500 mg/kg Triton WR 1339-t adtunk be nekik (oxetilezett terc-oktilfenolformaldehid polimer, gyártja Rohm & Haas Co., USA.). A vizsgálandó vegyületeket azonnal a Tritoninjekció beadása után adtuk be orálisan 50 mg/kg menynyíségben. Az egerek egy csoportja a Triton-injekció után csak vehikulumot kapott (vizsgálandó vegyület nélkül) és Tritonnal injektált kontrollként szolgált, egy másik csoport nem kapott kezelést és normál kontrollként szolgált. 24 órával a Triton-injekció után az állatokat megöltük és meghatároztuk a szérum koleszterinszintet. A koleszterinszintet csökkentő hatást az alábbi módon számítottuk ki: Tritonnal injektált kontroll — [kezelt egerek] [Tritonnal injektált kontroll] — [normál kontroll] ahol a zárójelekben az átlagos szérum koleszterinszintek szerepelnek. így például a Tritonnal injektált kontroll a Tritonnal injektált kontroll csoport átlagos szérum koleszterinszintje (mg/dl). A fenti próbában kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban adjuk meg. A táblázatban a vegyületek száma az előállítási példák számának felel meg. 1. táblázat 50 55 60 65 Vegyület száma Koleszterin-csökkentő hatás (%) í 74 2 72 3 71 4 93 5 94 6 32 7 35 8 72 Clofibrate* 17 Megjegyzés: *az etil-p-klór-fenoxi-izobutirát védjegyezett neve. Mind a fenoxi-aliciklusos monokarbonsav-származékok, mind a fenoxi-aliciklusos dikarbonsav-származékok hatásos adagban alkalmazva kisebb hepatomegáliás hatást mutatnak, mint a Clofibrate. 3