166637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyászatilag hatékony guanidinek és/vagy savaddiciós sóik előállítására
9 166637 10 bepárolva, majd a terméket etilalkohol-éter oldószerelegyből átkristályosítva, l,44gN-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin-dihidrokloridot kapunk. O. p. 204—206 °C. 5 Elemzés a C9 H 17 N 5 S.2HC1 összegképlet alapján: Talált: C = 35,8%; H =6,5%; S = 10,8 %; Cl =23,7%; Számított: C = 36,0%; H = 6,4%; S = 10,7%; Cl =23,6%. 10 b) A fenti módon előállított guanidin-dihidrokloridból 3,0 g-ot hozzáadunk 0,46 g nátrium 50 ml etilalkoholban készített oldatához, az oldatot félórán át keverés közben melegítjük, majd hűtjük és szűrjük. A szűrlethez 15 1,64 g N-piperidil-szulfamidot adunk és a rendszert visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át melegítjük. Bepárlás után a maradékot előbb szilikagél oszlopon, majd alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként mindkét esetben etil-acetát—etilalkohol 20 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Üvegszerű termék alakjában 1,05 g N-metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N"-szulfamil-guanidint kapunk. Elemzés a C9 H 18 N 6 0 2 S 2 ( + 3% C 2 0 5 OH) összegképlet alapján: 25 Talált: C =36,1%; H =6,1%; N =26,1%; S = 19,8%; Számított: C =35,8%; H =6,1%; N =26,6%; S=20,3%. NMR-spektrum: (2 H„ DMSO) 30 8 2,15 (s, 3H), 3,33 (Q, 2H), 2,7 (m), 2,73 (d), 3,68 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (z, 2H), 7,45 (s, 1H) 10. példa N-Metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N"-p-toluolszulfonil-guanidin előállítása. 10,0 g N-p-toluolszulfonil-imino-ditiokarbonsav-dimetilésztert a 6. példában ismertetett módszer alkalmazásával reagáltatunk 6,2 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]-imidazollal és metil-aminnal, amikoris N-metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N"-p-toluolszulfonil-guanidin keletkezik, amely etilalkoholéter oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítás után 137,5—138,5 °C-on olvad. Elemzés a C16 H 23 N 5 0 2 S 2 összegképlet alapján: Talált: C =50,4%; H =6,2%; N = 18,3%; S = 17,0%; Számított: C =50,4%; H =6,1%; N = 18,4%; S = 16,8%. 11. példa N-{2-[(4-Metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N'-szulfamil-guanidin előállítása. a) 19,0 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]-imidazol és 15,1 g S-metil-izotiokarbamid-szulfát 100 ml vízben készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át melegítjük. A reakciókeveréket bepárolva, kénsavval savanyítva, majd etilalkohollal hígítva, 13,0 g 2-{[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin-szulfáthoz jutunk, amely vizes metil-alkoholból végrehajtott átkristályosítás után 230—235 °C-on olvad. b) A fenti módon előállított guanidin-szulfátot (10,0 g) hozzáadjuk 1,53 g nátrium 100 ml etilalkoholban készített oldatához. Szűrés és bepárlás után a guanidinbázis keletkezik, amelyet 20 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és apránként adjuk hozzá 5,3 g N-piperidilszulfamid 10 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához. A reakciókeveréket gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon 3 : 2 arányú etil-acetát—etilalkohol eluálószerrel kromatografálva 2,38 g cím szerinti terméket kapunk, amely vízből, majd metilalkoholéter oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítás után 130—133 °C-on olvad. Elemzés a C8 H 16 N 6 0 2 S 2 összegképlet alapján: Talált: C =32,5%; H =5,6%; N =28,3%; S =21,6%; Számított: C = 32,8%; H = 5,8%; N =28,7%; S=21,9%. 12. példa N-Metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N"-szulfamil-guanidin előállítása. a) 2,0 g N-ciano-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin 25 ml sósavban készített oldatát gőzfürdőn 2 órán át melegítjük. Az oldatot 13. példa N-(4-Amino-benzolszulfonil)-N'-metil-N"-{2-[(4--metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállítása. a) 17,2 g 4-amino-benzolszulfonamidot a 8. példában ismertetett módszer alkalmazásával nátrium-hidroxiddali szén-diszulfiddal és metil-jodiddal reagáltatva, 9,4 g N-(4-amino-benzolszulfonil)-imino-ditiokarbonsav-dimetilésztert kapunk, amely etilalkoholból végrehajtott kristályosítás után 202—204 °C-on olvad. b) 8,9 g N-(4-amino-benzolszulfonil)-imino-ditiokarbonsav-dimetilésztert a 7. példában ismertetett eljárás alapján reagáltatunk 5,5 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metirj-imidazollal es metil-aminnal. A terméket alumíniumoxid oszlopon és 4 : 1 arányú etil-acetát—etilalkohol eluálószerrel kromatográfiásan tisztítva, üvegszerű termék alakjában kapjuk a 2,4 g N-(4-amino-benzolszulfon il)-N'-metil-N "-{2-[(4-metil-5-imidazolil) --metil-tio]-etil}-guanidint. Elemzés a C15 H 22 N 6 0 2 S2 összegképlet alapján: Talált: S = 16,7%; Számított: S = 16,8%. NMR-spektrum: (2 H 6 DMSO) 8 2,13 (s, 3H), 2,7, 2,7 (d), 33 (m, 4H), 4,45 (s), 6,6 (széles s, 2H), 7,2 m, 5,56, 7,42 (AÁ'.BB', 7H), 7,45 (s) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
