166615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién-makrolid csoportbeli antibiotikumok származékainak előállítására
11 166615 12 ségű 0,1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. Az oldatot liofilizáljuk. így a nystatin-glükóz-származék nátriumsóját kapjuk. Hozam: 0,5 g. Élőt =710, 304 nm-nél. 23. példa 0,5 g az 5. példa szerint előállított és a 19. példa szerint tisztított amfotericin B-glükóz-származékot (E}°-£,= 1370) 10 ml vízben diszpergálunk. Külső hűtést alkalmazva és erős keverés közben 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal a pH-értéket 7,2-re állítjuk be. A kapott, tiszta sóoldatot liofilizáljuk. így az amfotericin B-glükóz-származék nátriumsóját kapjuk. Hozam: 0,5 g; Ej°t = 1335, 382 nm-nél. 24. példa 1,0 g pimaricint (E}% =800, 304 nm-nél) és 0,6 g ramnózt 100 ml metanolban oldunk és két napon át 36 C°-on állni hagyjuk. A metanolos oldatot mintegy 10 ml-re bepárologtatjuk, a nyers terméket etil-éterrel kicsapjuk, ugyanabban az oldószerben mossuk. 1,5 g terméket kapunk. E1 ^ = 550, 304 nm-nél. 25. példa 1,0 g pimaricint (Ej^, = 800, 304 nm-nél) és 0,6 g 6-acetil-glükózt 100 ml metanolban oldunk és 2 napig 36 C°-on állni hagyjuk. A további feldolgozást a 24. példában leírt módon végezzük. 1,55 g nyers terméket kapunk. E}% = 540, 304 nm-nél. 26. példa 1,5 g antibiotikum-cukor-származékot 20 ml vízben szuszpendáljuk és 10 mg imidazolt adunk hozzá. Az oldatot Sephadex G—15 típusú szűrőn át szűrjük, majd liofilizáljuk. 27. példa 1,0 g antibiotikum-cukor-származékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, 84 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, Sephadex G—15 szűrőn keresztül szűrjük, az oldatot liofilizáljuk. 28. példa 1 g antibiotikum-cukor-származékot 20 ml vízben szuszpendáljuk és 120 mg 2-amino-2-(metilol)-propán-1,3-diolt adunk hozzá. Az oldatot Sephadex G—15 típusú szűrőn keresztül szűrjük, utána liofilizáljuk. 29. példa 1 g antibiotikum-cukor-származékot 20 ml vízben szuszpendálunk és 84 mg nátriumkarbonátot és 100 mg imidazolt adunk hozzá. A gőznyomást butanol hozzáadásával csökkentve ledesztilláljuk a vizet, a maradékból a származék sóját vízmentes etil-éterrel csapjuk ki. 30. példa 200 mg aureofacint és 50 mg glükuronsavat 10 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és másnap reggelű lig 32 C°-on állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagot centrifugálással eltávolítjuk, az antibiotikumot etil-éterrel kicsapjuk. 110 gglükuron-származékot kapunk. Ej^, = 370, 380 nm-nél. 31. példa 200 mg amfotericin B antibiotikumot és 50 mg glükuron-savat 10 ml dimetilformamidban szuszpendálunk 20 és másnap reggelig 32 C°-on állni hagyjuk. A származékot vízmentes etil-éterrel kicsapjuk. 240 mg glükuron-származékot kapunk. E}°-^ = 940, 382 nm-nél. 25 32. példa 200 mg polifungint és 50 mg glükuronsavat 10 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és 32 C°-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A képzett származékot vízmen-30 tes etil-éterrel kicsapjuk. 156 g glükuron-származékot kapunk. E}^ =480, 304 nm-nél. 33. példa 35 100 mg pimaricint (Ej^^lO, 380 nm-nél) 5 ml dimetilformamidban oldunk, 30 mg D-glükuronsavat adunk hozzá, majd 24 órán át 38 C°-on állni hagyjuk. A nyers származékot 100 g vízmentes etil-éterrel csapjuk 40 ki. 100 mg terméket kapunk. E}°m = 690, 380 nm-nél. Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás polién-makrolid csoportbeli, legalább egy aminocsoportot tartalmazó antibiotikumok, előnyösen nystatin, polifungin, amfotericin, B, kandicidin, pima-50 ricin, trichomicin, levorin vagy rimocidin mono- vagy oligoszacharid-származékai, adott esetben sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely legalább 1 aminocsoportot tartalmazó polién-makrolidot valamely aldóz- vagy ketóz-sorbeli mono- vagy oligoszachariddal, 55 előnyösen glükózzal, fruktózzal, maltózzal, ribózzal, ramnózzal vagy ezeknek aminocsoportokkal reakcióképes származékaival, előnyösen glükuronsavval vagy acetilglükózzal oldószerben, célszerűen dimetilformamidban, metanolban, dimetilszulfoxidban, piridinben 60 vagy a felsorolt oldószerek elegyében, adott esetben a polién-makrolid-származékkal sót képző vegyület jelenlétében reagáltatunk, 1—7 napig, előnyösen 2 napig állni hagyjuk, majd a reakcióterméket elkülönítjük és adott esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1971. VIII. 13.) 65 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése a 6
