166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

8 166587 9 5. példa 7-Fenilacetamido-dezacetbxicefalosporánsav káliumsójának előállítása a) 6-Fenilacetamido-penicillánsav-szulfoxid-trimetilszililészter 30 ml száraz tetraklórmetánban szuszpendált 2,5 g (7,15 mmól) benzilpenicillin-szulfoxidot gyorsan hozzáadunk 1 ml (7,2 mmól) trietilaminnak 10 ml széntetrakloriddal készült oldatához. 15 perc keverés után lassan szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1 ml (7,9 mmól) trimetilklórszilánnak 10 ml tetraklórmetánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten való 90 perces keverés után a reakciókeveréket bepároljuk kb. 20 ml-re, és leszűrjük. A trietilamin-hidrokloridot tartalmazó csapadékot 3 ízben száraz tetraklórmetánnal mossuk. Az egyesített szűrt tetraklórmetános oldatoknak megvizsgáljuk a PMR spektrumát. A PMR spektrum adatai a következők (tetraklórmetánban, ppm-ben): S: 0,32 (e, 9); 1,13 (e, 3); 1,63 (e, 3); 3,53 (e, 2); 4,54 (e, 1); 4,95 (d, 1, J=5 Hz); 5,90 (k, 1, J = 5 Hz és 11 Hz); 7,27 (d, 1, J = 11 Hz); 7,30 (e, 5). Belső standardként tetrametilszilánt alkalmazunk. Az új vegyület szüredékét teljesen bepárolva 6-fenil-acetamidopenicillánsav-trimetilszililészter-szulfoxidot kapunk amorf állapotban. b) 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsója 1,22 g (0,0029 mól) benzilpenicillin-szulfoxid-trimetilszililészter, 6 ml (0,075 mól) piridin, 0,35 ml (0,0029 mól) dimetildiklórszilán és 14 ml acetonitril keverékét 80°-on 16 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeverékhez 13 ml vizet és 37 ml 2 n sósavat adunk, és beállítjuk 1,5 pH-ra. Az 1. példával analóg módon eljárva a 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsóját kapjuk. Jelenlétét bioautogramjával állapítjuk meg. 6. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 2,5 g (0,0072 mól) benzilpenicíllin-szulfoxid, 1,7 ml (0,014 mól) dimetildiklórszilán és 35 ml (0,43 mól) piridin keverékét 85°-on 7 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveféket csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében oldjuk, és a pH-t sósavval beállítjuk 1,5-re. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és az 1. és 2. példában leírt módon eljárva 130 mg 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsót kapunk. Szerkezetét az infravörös és a PMR spektrum igazolja. 7. példa 7-Fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav káliumsójának előállítása 20 g (0,057 mól) benzilpenicillin-szulfoxidot, 14 ml (0,116 mól) dimetildiklórszilánt és 140 ml (1,40 mól) a-pikolint feloldunk 280 ml 1,2-diklóretánban, és a reakciókeveréket 80°-on 24 óra hosszat melegítjük. Egy szulfoxid-dimetilklórszililészter és egy di-szulfoxid-dimetilszililészter keveréke képződik. A reakciókeveréket 0°-ra hűtjük, és 7 pH értékű vizes foszfátpuffer-ol-5 dattal keverjük. Ezután a keverék pH-ját káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,2-re. A vizes réteget elválasztjuk, 4 n sósavval beállítjuk 1,5 pH-ra, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget 7,2 pH-jú vízzel extraháljuk. A vizes kivonatból a vizet n-butanollal való 10 azeotrop vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt oldat térfogata kb. 200 ml. Éjjelen át 0°-on állni hagyva 12,6 g 7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó válik ki. NMR spektrogramja szerint ez a termék 10—20 s% n-butanolt tartalmaz. 8. példa 7-Fenoxiacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-ká-20 liumsójának előállítása 2,6 g (0,0072 mól) fenoximetilpenicillin-szulfoxidot, 1,75 ml (0,014 mól) dimetildiklórszilánt és 17,2 ml (0,17 mól) a-pikolint feloldunk 35 ml 1,2-diklóretán-25 ban, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A fenoximetilpenicillin-szulfoxid-dimetilklórszililészter és a di-(fenoximetilpenicillin-szulfoxid)-dimetilszililészter keveréke képződik. A keveréket 80°-on 16 óra hoszszat melegítjük, 0°-ra hűtjük, és 7 pH-jú vizes foszfát-30 puffer-oldattal keverjük. A keveréket káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,2 pH-ra, a vizes réteget elválasztjuk, 4 n sósavval beállítjuk 1,5 pH-ra, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget 7,2 pH-jú vízzel extraháljuk. A vizes kivonatból a vizet vákuumban n-buta-35 nollal azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt oldat térfogata kb. 25 ml. Éjjelen át 0°-on állni hagyva 0,46 g 7-fenoxiacetamido-dezacetoxicefalosporánsav-káliumsó válik ki. A szerkezetet az infravörös és a PMR spektrum iga-40 zolja. A PMR spektrum adatai a következők (nehézvízben, ppm-ben): 8: 2,00 (e, 3); 3,05 (d, J = 18 Hz, 1); 3,52 (d, J = 18 Hz, 1); 4,58 (e, 2); 5,08 (d, J =4,5 Hz, 1); 5,71 (d, J=4,5 Hz, 1); 6,7—7,4 (k, 5); (k=közepes). 45 Belső standardként a 2,2-dimetil-2-szuilapentil-5-szulfonát nátriumsóját használjuk. 9. példa 50 7-(a-Aminofenilacetarnido)-dezacetoxicefalosporánsav előállítása a) 7-(a-Benziloxikarbamoil-fenilacetamido)-dezace-55 toxicefalosporánsav káliumsója 2,6 g (0,0072 mól) 6-(<x-benziloxikarbamoil-fenilacetamido)-penicillánsav-szulfoxidot (készült a később közölt C eljárás szerint), 1,75 ml (0,014 mól) dimetildi-60 klórszilánt és 17,2 ml (0,17 mól) a-pikolint feloldunk 35 ml 1,2-diklóretánban, és a keveréket 80°-on 24 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot 400 ml víz és 100 ml etilacetát keverékében oldjuk, és az oldatot ká-65 liumhidroxid-oldattal beállítjuk 8,0 pH-ra. A vizes ré-5