166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
3 166587 4 -benzofuranil-(kevés szénatomos)-alkanoil-, benzolszulfonil- vagy 1-piperidino-szulfonil-csoportot és R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkil- vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoportot jelent, vagy R-L és R2 a köztük levő nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoportot, előnyösen imidazolidino-csoportot alkotnak, és R3 (a) aminocsoportot vagy [a] képletű csoportot vagy (b) —OR4 általános képletű csoportot — ebben a képletben R4 hidrogénatomot, alkálifém-, alkáliföldfém- vagy aminkationt jelent — vagy kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos)-alkil-, difenil-íkevés szénatomos)-alkil- vagy ^Si— általános képletű szililcsoportot jelent — R7 az utóbbi képletben R5 , R 6 és R 7 halogénatomot vagy kevés szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoportot jelentenek, vagy közülük egy vagy több az I vagy II általános képletben az R3 jelhez kapcsolódó csoportot képviseli, és oxigénatomon át kapcsolódik a szilíciumatomhoz. Rl\ Az I és II általános képletekben ^N— által képviselt csoportok például a benziloxikarbamoil-, fenilacetamido-, fenoxiacetamido-, 3-acetil-ureido-, (3,5--diklór-szalicil)-amino-, 2-fenoxi-propionamido-, 2-fenoxi-butiramidó-, 2-fenoxirfenilacetamido-, 5-metil-3--fenil-4-izoxazol-karboxamido-, 5-metil-3-(o-klórfenil)-4-izoxazol-karboxamido-, 5-metil-3-(2,6-diklórfenil)-4--izoxazol-karboxamido-2,6-dimetoxi-benzamido-, 2-etoxi-l-naftamido-,2-(o-aminobenzamido)-fenil-acetamido-N-metil-, 2-(2-amino-5-nitro-benzamido)-fenil-acetamido-N-metil-, N-benzilformamido-, N-metil-2-fenoxi-acetamido-, N-metil-2-fenil-acetamido-, N-etil-2-fenil-acetamido-, N-izobutil-2-fenoxi-acetamido-, 2-butil-szukcinimido-, 2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil-, ftalimido-, benziloxikarbamoil-fenil-acetamido-, 2-tienil-acetamido-, 3-tienil-acetamido-, 2-furil-acetamido-, 4-klórfenil-acetamido-, 3-brómfenil-acetamido-, 3-nitrofenil-acetamido-, 4-nitrofenil-acetamido-, 3-trifiuormetil-fenil-acetamido-, 4-cianofenil-acetamido-, 4-metiltiofenil-acetamido-, 3-klórfeniltio-acetamido-, 2-benzofuranil-acetamido-, benzolszulfonamido-, p-brómbenzolszulfonamido- és 1-piperidino-szulfonamidocsoport. Az RX R 2 N— által képviselt előnyös csoportok a fenilacetamido-, fenoxiacetamido-, a-aminofenilacetamido- és 2-etoxinaftamidocsoport. Ha olyan dezacetoxicefalosporánsav-származékot kívánunk előállítani, amelyben az RjR2 N— általános képlet a-aminofenilacetamidocsoportot jelent, akkor a megfelelő 6-szubsztituált-aminopenicillánsav-szulfoxid kiindulási anyag aminocsoportját a gyűrű tágítása közben meg kell védeni például egy benziloxikarbonilcsoporttal, amely utóbb könnyen eltávolítható a szabad aminocsoport visszahagyásával. Kevés szénatomos alkil-, alkoxi- és alkanoilcsoportokon olyan csoportokat értünk, amelyek legfeljebb 6 és előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. A nitrogéntartalmú szerves bázis, amelynek jelen kell lennie, amikor a penicillinszulfoxid-származékot melegítjük, egy szekunder vagy tercier alifás-, cikloalifás, aromás vagy heterociklikus amin, amelynek a pKa értéke vízben 4—10. Alkalmas bázisok a hexametiléntetramin, N-metilanilin, dimetilanilin, piridin és például egy vagy több kevés szénatomos alkil- vagy mono- vagy di-(kevés szénatomos)-alkilaminocsoportokkal szubsztituált piridin, például egy pikolin, 2-etilpiridin, 2-pro-5 pilpiridin, 2,3-dimetilpiridin, 2,5-dimetilpiridin, 2,6-dimetilpiridin, egy kollidin vagy 2-dimetilaminopiridin, továbbá kinolin vagy 3-metilizokinolin. Előnyös bázisok az a-pikolin, 2,5-dimetilpiridin, 2-dimetilaminopiridin és 3-metilizokinolin. 10 A reakciókeverékben szükségszerűen jelenlevő szilíciumtartalmú vegyület előnyösen egy Yi 15 Y2 —Sí—X III I Y3 általános képletű halogénszilíciumvegyület — ebben a 20 képletben Y1( Y 2 és Y 3 azonosak vagy különbözők lehetnek, és halogénatomot (előnyösen klóratomot) vagy adott esetben halogénatomokkal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatomokkal vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicso-25 portokkal vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilaminocsoportokkal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot jelentenek, amikor is Ylt Y 2 és Y 3 közül legfeljebb kettő jelenthet halogénatomot, és X halogén-(előnyösen klór)-atomot jelent. Alkalmas 30 III általános képletű szilánok például a trimetilklórszilán, dimetildiklórszilán, trietilklórszilán, metiltriklórszilán, trimetilbrómszilán, tri-n-propilbrómszilán, trietilbrómszilán, tri-n-propil-klórszilán, brómmetil-dimetilklórszilán, tri-n-butil-klórszilán, metildietilklór-35 szilán, dimetiletilklórszilán, fenildimetilbrómszilán, benzilmetiletilklórszilán, feniletilmetil-klórszilán, trifenilklórszilán, tri-o-tolil-klórszilán és tri-p-dimetilaminofenil-klórszilán. A kémiában legelterjedtebb szilíciumvegyületek közül előnyösek a trimetilklórszilán és a di-40 metildiklórszilán. A találmány szerinti eljárás iners szerves oldAzerben hajtható végre. Alkalmas oldószerek például az acetonitril, klórbenzol, dimetilformamid, dioxán, nitrobenzol, anizol, benzol, széntetraklorid és különösen 45 benzilcianid és halogénalkánok, mint az 1,2-diklóretán, 1,1-diklóretán, 1-bróm-l-klóretán, 1,2,3-triklórpropán és kloroform. Az eljárás reakcióközegként magának a nitrogéntartalmú szerves bázisnak (például piridinnek) az alkalmazásával is végrehajtható. Szerves bázisok és 50 oldószerek jó kombinációja a-pikolin vagy 2,5-dimetilpiridin benzilcianiddal vagy a fent említett halogénalkánok egyikével, például 1,2-diklóretánnal, 1-bróm-l-klóretánnal vagy kloroformmal. Az eljárás végrehajtható 50 és 160 C° közötti hőmér-55 sékleten, előnyösen 60 és 130 C° között, és optimálisan 70 és 100 C° között. A reakcióhőmérsékletet 160 C° alatt kell tartani, hogy minél kevesebb bomlástermék képződjék. Általában a reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt összehangoljuk a dezacetoxicefalosporánsav-szár-60 mazék jó hozama érdekében; alacsonyabb hőmérsékleten hosszabb reakcióidőre, magasabb hőmérsékleten rövidebb reakcióidőre van szükség, például 70, 80 és 90 C°-on a reakcióidő 70 óra, 20—24 óra, illetve 10 óra. Hogy jó hozammal keletkezzék a dezacetoxicefalo-65 sporánsav-származék a 6-szubsztituált-aminopenicillán-2
