166581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsav-anilid-származékok előállítására
3 166581 4 képletű savhalogenideket — ahol R, Rx és R 2 jelentése a fenti — (111) általános képletű anilin-vegyületekkel — ahol R3 , R 4 , R 5 Y és Ar jelentése a fenti — vagy azok savaddíciós sóival reagáltatjuk. (II) általános képletű savhalogenidként előnyösen a megfelelő savkloridokat alkalmazzuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon, például az oldószer lepárlásával és a maradék oldószeres átkristályosításával elkülönítjük. A reakciósebesség növelése érdekében a reakciót megnövelt hőmérsékleten — előnyösen az elegy forrási hőmérsékletén — végezzük. A „közömbös szerves oldószer" megjelölésen olyan szerves oldószereket értünk, amelyek nem befolyásolják a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját. Ilyen anyagok például a következők: éterek, így dioxán, tetrahidrofurán vagy dietiléter, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogének, így kloroform vagy metilénklorid, és hasonló oldószerek. A (II) általános képletű szalicilsavhalogenidek önmagában ismert módon pl. a megfelelő sav halogénezésével állíthatók elő. A (III) általános képletű amlin-vegyületek legnagyobb része szintén ismert. E vegyületek különféle módszerekkel állíthatók elő. Az Y helyén-CH2-vagy -CH(CH 3 )csoportot tartalmazó (III) általános képletű anilin-vegyületek előállítása során például a megfelelő (IV) általános képletű 4-nitro-benzilhalogenideket, előnyösen a kloridokat Friedel—Crafts reakcióban, Lewis sav jelenlétében (V) általános képletű szubsztituált benzolszármazékokkal reagáltatjuk. Lewis-savként előnyösen fémhalogenidet, például alumíniumkloridot használunk. Az így kapott (VI) általános képletű vegyületek nitrocsoportját ezután ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel vagy vegyszeres redukcióval amino-csoporttá redukáljuk, és ekkor a megfelelő (VIII) általános képletű anilin-származékokhoz jutunk. A katalitikus hidrogénezés során katalizátorként Raney nikkelt, palládium/csontszén rendszert vagy hasonlókat alkalmazhatunk, és a reakciót oldószerben, például alkanolban, vagy etilacetátban hajtjuk végre. Aredukciót ammóniumklorid-oldat jelenlétében vasporral is végezhetjük. Ezt az eljárást az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R3, R 4 , R 5 és Árjelentése a fenti, és Z hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent. Azokat a (III) általános képletű anilin-vegyületeket, ahol Y —CO— csoportot jelent, és Ar nitro-szubsztituált fenil-csoporttól eltérő gyököt képvisel, a megfelelő 4-nitro-benzoilhalogenidekből, előnyösen a kloridokból állíthatjuk elő Friedel—Crafts reakcióval. A nitrb-csoport redukciója során ügyelnünk kell arra, hogy a karbonil-csoport ne redukálódjék. Redukálószerként célszerűen ammóniumklorid-oldat jelenlétében vasport használunk. Ezt az eljárást a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R3, R 4 , R 5 és Árjelentése a fenti. Az Y helyén •—CO— csoportot és Ar helyén nitro-szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű anilin-vegyületek előállításának első lépésében ugyancsak Friedel—Crafts reakcióval acilezést hajtunk végre. A megfelelő (XV) általános képletű acetanilidvegyületet vagy az amino-csoporton acetil-csoporttól eltérő védőcsoportot tartalmazó anilin-származékot egy (XVI) képletű nitrobenzoilhalogeniddel, előnyösen a klorid-vegyülettel acilezzük, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyület amino-csoportját ismert módon, savas hidrolízissel felszabadítjuk. Ezt az eljárásváltozatot a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R3 , R4 és R 5 jelentése a fenti. 5 A (VIII) általános képletű 4-benzil-anilin-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XI) általános képletű 4-berizoil-anilin-vegyületek karbonil-csoportját redukáljuk. A redukciót például Wolff—Kishner módszerrel végezhetjük úgy, hogy a (XI) általános képletű 10 vegyületet szerves oldószerben, például etilénglikolban lúg, például káliumhídroxid, nátriumetoxid vagy hasonló vegyület jelenlétében hidrazinhidráttal reagáltatjuk. A folyamatot a (D) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R3 , R 4 , R 5 és Ar jelentése a fenti. 15 A (X) általános képletű benzoil-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XII) általános képletű nitrobenzol-vegyületeket alkoholos lúgoldat, például metanolos káliumhidroxid-oldat jelenlétében a megfelelő (XIII) általános képletű fenilacetonitril-vegyülettel 20 reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet vízzel kezeljük, jégecettel megsavanyítjuk, majd a kapott (XIV) általános képletű nitril-oxim-származékot alkoholos lúgoldat jelenlétében hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. Az utóbbi lépésben a (X) általános képletű benzoil-vegyületekhez 25 jutunk. Ezt az eljárást az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R3 , R 4 , R 5 és Árjelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek gyűrűinek jelölését és az egyes helyzetek számozását az (A) képleten tüntetjük fel. 30 Az Y helyén —CH(CH3 )— csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kitűnő anthelmintikus hatással rendelkeznek, és például a juhmájmétely kezelésére használhatók fel. A vegyületek hatására vonatkozó adatokat az 1. táblázatban közöljük. 35 A vegyületek aktivitását a következő kísérletben vizsgáltuk: 25—45 kg test súlyú juhokat injekció formájában 300 májmétely-lárvával fertőztünk meg. 13 héttel a megfertőzés után az állatoknak egyetlen orális dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyület polietilénglikol 200-zal 40 készített oldatát. A kezelés után 8 nappal az állatokat leöltük, az állatok máját és epehólyagját eltávolítottuk, és e szervekben megszámláltuk a kifejlett májmételyeket. A kontroli-kísérletben 22 állatot vizsgáltunk, ezeket az állatokat tiszta oldószerrel kezeltük. A kontroli-állatok 45 májában és epehólyagjában átlagosan összesen 116 métely található. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületekéhez hasonló hatással rendelkeznek mindazok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y —CH(CH3)— csoporttól 50 eltérő gyököt jelent. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y —CH(CH3)— csoportot jelent, kokcidiózis-ellenes hatással rendelkeznek. E vegyületek a baromfi-kokcidiózist okozó Eimeria-fajok, így az Eimeria acervulina, ^55 Eimeria tenella és Eimeria brunetti ellen hatásosak. Ha a vegyületeket körülbelül 0,001—0,1 súly% menynyiségben szárnyasok takarmányához adjuk, a kokcidiózisban szenvedő szárnyasok pusztulási aránya nagymértékben csökken, és az állatok gyarapodása és egész-60 ségi állapota kedvezőre fordul. A fenti vegyületek kokcidiózis-ellenes hatását a következő kísérletsorozat adataival igazoljuk. Az 1. ábrán feltüntetett grafikon 14 napos, egészséges, fertőzetlen csirkék 11 napon át észlelt súlygyarapodását 65 mutatja be. A 2. ábrán feltüntetett grafikon 14 napos, 2
