166580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán-sor új D-homo-szteroidjainak előállítására
166580 9 10 11. példa 600 mg D-homo-hidrokortizon-21-acetátot 6 ml etilortoformiátban és 6 ml vízmentes alkoholban melegítés közben oldunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 6 mg p-toluolszulfonsav és 6 ml vízmentes alkohol oldatával elegyítjük és szobahőmérsékleten 8 percen át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 1 csepp piridint adunk, majd vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháltuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után 700 mg 21-acetoxi-3-etoxi-llß,17aa-dihidroxi-D-homo-pregna-3,5--dién-20-ont kapunk. A kapott terméket 25 ml dimetilformamidban és 2,5 ml vízben 15 percen át 0 C°-on perklorilfiuorid-gázárammal kezeljük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék a 6a-fluor-D-homo-hidrokortizon-21-acetát és a megfelelő 6ß-szarmazek kb. 1: 5 arányú keverékéből áll. Kitermelés: 50—60%. 12. példa 3,9 g D-homo-21-acetoxi-llß-hidroxi-pregna-4,17a(20)-dién-3-ont 95 ml tercier butanolban oldunk és 7 ml piridinnel elegyítünk. Ezután 20 mg ozmiumtetroxidot és 23 ml kb. 1,5 n tercier butanolos N-metil-morfolinoxid-hidrogénperoxid-oldatot adunk hozzá. 24 óra elteltével további 20 mg ozmiumtetroxidot és további 23 ml N-metil-morfolinoxid-hidrogénperoxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és metiléndikloriddal alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyerstermékből kovasavgélen végrehajtott kromatografálással 1,3 g D-homo-hidrokortizon-21-acetátot kapunk, mely az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 13. példa A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon D-homo-21-acetoxi-9,llß-epoxi-6a-fluor-17aa-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionból (ezt a vegyületet D-homo-21-acetoxi-9a-brom-6a-fluor-llß,17aac-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionból állítjuk elő) D-homo-21-acetoxi-6a9a-difluor-11 ß, 17aa-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont állítunk elő. Op.: 240—241 C°; [a£5 = = +92° (c= 0,094, dioxánban); e238 = 16 100. Kitermelés: 50—70%. 14. példa 3,5 g21-acetoxi-17-hidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,ll,-20-triont 50 ml metanolban és 2 ml vízben szuszpendálunk, majd nitrogén-bevezetéssel az oxigént eltávolítjuk és 2,7 g szemikarbazid-hidrokloridot és 1,5 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20 órán át 45 C°-on tartjuk. Az elegyet 80 ml vízzel lassan elegyítjük, majd 0 C°-ra hűtjük és a kristályos szemikarbazont vákuumban leszívatjuk. 12,5 g kristályos anyagot kapunk, melyet vákuumban 70 C°on szárítunk. A szemikarbazont 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk és szobahőmérsékleten 6,0 g nátriumbórhidrid és 100 ml víz oldatával elegyítjük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 C°-ra hűtjük és ecetsavval óvatosan pH = 5,5 értékre savanyítjuk. A reakció-oldatot vákuumban térfogatának 5 felére bepároljuk, vízzel elegyítjük és szűrjük. A csapadékot nitrogén-atmoszférában 500 ml 2,5 n sósavban oldjuk. A 0—5 C°-ra hűtött oldathoz 10 perc alatt 5 g nátriumnitrit és 50 ml víz oldatát adjuk, majd további 30 percen át keverjük. Az oldatot 5 perc alatt 30 g kar-10 bamid és 50 ml víz oldatával elegyítjük, 15 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 20%-os nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal többször extraháljuk. Az extraktot szárazrapároljuk és a maradékot 50 ml ecetsavanhidriddel és 50 ml piridinnel 2 órán át 15 szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A szokásos feldolgozás után 14 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. A kapott tiszta 21-acetoxi-llß,17--dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion- 212—213 C°-on olvad. Kitermelés: 50%. 15. példa 25 Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6a-fluor-llß,17aa-dihidroxi-D-homo-pregn-4-en-3,20--dionból 21-acetoxi-6a-fluor-l lß,17a«-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont [op.: 137—139 C°; [a]D = = 110° (c =0,094, dioxánban)] állítunk elő. Kitermelés: 30 60—70%. A megfelelő 1,2-dehidro-vegyület a 21-acetoxi-6«-fluor-11 ß, 17aoc-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4--dién-3,20-diont [op.: 229—232 C°, [a]D=+101° (c =0,099, dioxánban)]. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk 35 elő: D-homo-llß,17aa-dihidroxi-pregn-4-en-3,20-diont azonos mennyiségű vízmentes alkoholban és ortohangyasav-etilészterben katalitikus mennyiségű sav jelenlétében szobahőmérsékleten 10—15 percen át reagál-40 tatunk. A kapott 3-etoxi-llu,17aoc-dihidroxi-D-homo-pregna-3,5-dién-20-ont dimetilformamid-víz-elegyben perklorilfluoriddal 6a-fluor-11 ß, 17aa-dihidroxi-D-homo -pregn-4-én-3,20-dion [op.: 178—180 C°; [a]D = +70° (c =0,104, dioxánban), e238 = 13 500] és 6ß-fluor-45 -1 lß,17aa-dihidroxi-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion (op.: 196—198 C°) keverékévé alakítjuk. A ß-fluor-szarmazékot jégecetben hidrogénbromiddal a-fluor-származékká izomerizárhatjuk. 50 16. példa 200 mg D-homo-hidrokortizont 4 ml piridinben 0,3 55 ml benzoilkloriddal elegyítünk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 4 ml vizet adunk hozzá és további 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet híg nátriumkarbonát-oldatba öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat 60 híg sósavval és híg nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Éter hozzáadása után a kapott olajos termék kristályossá válik, majd aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. 142 mg D-homo-hidrokortizon-bezoátot kapunk, op.: 207—209 C°; [a]D = + 161° 65 (c = 0,1 dioxánban). UV : 235 = 26 850. 5
