166580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán-sor új D-homo-szteroidjainak előállítására
3 166580 4. -dehidro-származékaik előállítása esetén, valamely (I) * általános képletű 6ß-fluor- vagy 6ß-metil-D-homo-szteroidot vagy 1,2-dehidro-származékát izomerizáljuk; vagy g) R6 helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) vagy (Via) általános képletű D-homo-szteroidot fluorozószerrel kezelünk; vagy h) R 21 és/vagy R 17 helyén aciloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy 1,2-dehidroszármazékaik előállítása esetén, valamely (VII) általános képletű D-homo-szteroidban vagy 1,2-dehidroszármazékában a 17a- és/vagy 21-hidroxi-csoportot acilezzük; vagy i) valamely (IX) általános képletű D-homo-szteroid vagy 1,2-dehidro-származéka 11 -helyzetű oxo-csoportját 15 — a 3- és 20-oxo-csoportok megvédése mellett — komplex fémhidriddel hidroxi-csoporttá redukáljuk; vagy j) R17 helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (X) 9m általános képletű D-homo-szteroid 17(20)-helyzetű ket- [20 tőskötését valamely tercier amin-N-oxid-peroxiddal, ozmiumtetroxid és piridin jelenlétében oxidáljuk; (a fenti képletekben R6 , R 9 , R 17 és R 21 jelentése a tárgyi körben megadott — feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk; R jelentése 1—6 szénatomos alkanoiloxi- j25_ csoport, adott esetben alkil-helyettesített benzoiloxicsoport vagy 7—9 szénatomos fenilalkanoiloxi-csoport vagy alkoxi-csoport; Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom). 30 Az eljárás a) változata szerint a (III) általános képletű vegyületekben levő 21-helyzetű halogénatomot aciloxi-csoportra cseréljük le. Az eljárást oly módon végezhetjük el, hogy a (III) általános képletű vegyületet wm a megfelelő alkálifémaciláttal, az acilátnak megfelelő |35 sav jelenlétében (pl. káliumacetáttal jégecetben) melegítjük. Eljárásunk b) változata szerint az (I) általános képletű D-homo-szteroidok 1,2-dehidrálását önmagában ismert módon, pl. dehidrálószerekkel (pl. jódpentoxid- '40 dal, perjódsavval vagy szeléndioxiddal, 2,3-diklór-5,6--dicián-benzokinonnal, klóranillal vagy ólomtetraacetáttal) végezhetjük el. Eljárásunk c) változatánál a kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű szteroidot célszerűen 45 megfelelő oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban klórozott szénhidrogénban pl. metilénkloridban vagy kloroformban valamely ketonban, pl. acetonban) oldjuk és hipoklórossavval vagy hipobrómossavval reagáltatjuk. A hipo- 50 klórossavat, illetve a hipobrómossavat célszerűen a reakcióelegyben képezzük; ez utóbbi foganatosítási mód esetén pl. N-bróm- vagy N-klór-amidokat vagy -imideket (pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-acetamidot) és erős savakat (előnyösen perklórsavat) alkal- 55 mázhatunk. Eljárásunk d) változatát ugyancsak önmagában ismert módon végezzük el. Az (V) általános képletű kiindulási szteroidot kívánt esetben iners oldószerben oldjuk és az oldatot hidrogénhalogeniddel kezeljük. 60 A d) eljárás-változatot előnyösen az (I) általános képletű 9-fluor-vegyületek és 1,2-dehidro-származékaik előállítására alkalmazhatjuk. Eljárásunk e) változatánál valamely (I) általános képletű szteroidban vagy 1,2-dehidro-származékában levő 65 aciloxi-csoportot önmagában ismert módon (pl. vizesmetanolos káliumkarbonát-oldattal) elszappanosítunk. Eljárásunk f) változata során egy 6ß-helyettesitett, előnyösen 6ß-fluor- helyettesített (I) általános képletű 5 vegyületet vagy 1,2-dehidro-származékát savval (pl. előnyösen ásványi savval mint pl. sósavval) oldószerben (pl. dioxánban vagy jégecetben) történő kezeléssel izomerizálunk. Eljárásunk g) változata szerint valamely (VI) vagy 10] (Via) általános képletű D-homo-szteroidot fluorozunk. A fiuorozást célszerűen perklarilfluoriddel hajthatjuk végre. A 6a- és 6ß-izomerek keverékét kromatogrofiás úton választhatjuk szét. Eljárásunk h) változata szerint valamely (VII) általános képletű szteroidban vagy 1,2-dehidro-származékában levő szabad 17a- vagy 21-hidroxi-csoportot önmagában ismert módon acilezőszerrel való reagáltatással acilezünk. Acilezőszerként pl. acilkloridokat vagy acilanhidrideket (pl. acetilkloridot) alkalmazhatunk, savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében. A 17a-hidroxi-csoport acilezését célszerűen savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében végezhetjük el. Eljárásunk i) változata során a (IX) általános képletű vegyületek 3- és 20-helyzetű oxo-csoportjait megvédjük (pl. ketálozással). Amennyiben R17 és R 21 egyaránt hidroxi-csoportot jelent, a 20-oxocsoportot 17,20 ;20,21-bisz-metiléndioxi-származék képzése útján is megvédhetjük. A védett vegyület 11-helyzetű oxo-csoportját komplex fémhidridekkel (pl. lítiumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidriddel vagy diizobutilalumíniumhidriddel) redukálhatjuk. Eljárásunk j) változatánál a (X) általános képletű vegyületek 17(20)-helyzetű kettőskötését pl. oxidálószerekkel (mint pl. tercier amin-N-oxid-peroxidokkal, tercierbutanol és piridin elegyében, katalitikus mennyiségű ozmiumtetroxid jelenlétében) oxidálhatjuk. Tercier amin-N-oxid-peroxidként pl. N-metil-morfolin-N-oxid-peroxidot vagy trietilamin-oxid-peroxidot alkalmazhatunk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a (X) általános képletű kiindulási anyagot előbb oxidálószerrel (pl. ozmiumtetroxiddal vagy permanganáttal) 17,20-glikollá oxidáljuk és ezt a vegyületet oxidálószerrel (pl. krómsavval) a hidroxiketonná oxidáljuk tovább. A találmányunk szerinti eljárással felhasznált kiindulási anyagok nem-ismert vagy a továbbiakban ismertetésre nem kerülő képviselőit ismert vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű D-homo-szteroidok endokrin, különösen gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Patkányon a filc tesztben a granulomaképződés 40%-os gátlása érhető el az alábbi hatóanyagdózisokkal: 2,7 mg/kg llß,17aa,21-trihidroxi-pregn-4-en-3,20-dion; 0,9 mg/kg llß,17aa,21-trihidroxi-pregna-l,4-dien-3,20--dion; 0,35 mg/kg llß,17aac,21-trihidroxi-9a-fluor-pregn-4-en-3,20-dion; 0,05 mg/kg llß,17aa,21-trihidroxi-9a-fluor-pregna-l,4--dién-3,20-dion. A teszt során 90—110 g súlyú nőstény patkányokat alkalmazunk. Az állatok válltájékán a bőr alá filc-darabkákat implatálunk. Az állatokat 4 nap múlva leöljük, a kialakuló granulomát eltávolítjuk, szárítjuk és súlyát lemérjük. A teszt-vegyületet 4 napon át naponta két-2
