166565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható 7-amino-3-(piridinium-metil)- CEF-3-EM-4- karbonsav-származékok (Cefalosporin CA--származékok) előállítására
166565 Tisztított cefaloridin oldat vizes acetonban — pH-beállítás 6,5—7,0-ra, — 1,0% metilizobutilketon és diklórmetán beadása — hűtés 9 C°-ra, — beoltás cefaloridin kristályokkal, — keverés a kristályiszap képződéséig, — 3,5—4,5 térfogatrész aceton beadása 2 óra alatt, — a cefaloridin kristályok elkülönítése, 40—45 C°on vákuumban történő szárítása legfeljebb 2,5 % víztartalom a 36 órán át vagy súly állóságig Tiszta, kristályos cefaloridin termék. 2. ábra A találmány szerinti eljárás lépései az alábbiak szerint térnek el az ismert eljárástól: Cefaloridin reakció-elegy [100 gm (kb. 400 ml) cefaloridin aktivitásra számolva) — hígítás vízzel 3500 ml-re, — 25 g szűrési segédanyag hozzáadása, — pH beállítás 3,0—3,l-re n sósavval, \ — elválasztás I • félórás keverés és elválasztás \ eltávolított szennyezőanyagok \ Szürlet, c cefaloridintiocianát — hűtés 0—5 C°-ra, — pH-beállítás 3,0-ra, — beoltás cefaloridin-hidrotiocianát kristályokkal, — pH-beállítás 1—l,5-re2 óra alatt, — kristályok elkülönítése, •— kristályok mosása 500 ml hideg vízzel, — levegővel történő szárítás nuccson, vagy egyéb berendezésben. Cefaloridin-hidrotiocianát kristályok — folyékony amin anioncserélő gyanta hozzáadása (a cefaloridintartalommal ekvivalens mennyiségben) vízzel nem elegyedő oldószerben, például metilizobutilketonban — víz beadása olyanmenynyiségben, hogy a cefaloridin aktivitás \ 375—450 mg/ml legyen \ \ hulladék-gyanta-fázis 5 (—OH) (—OAc) (SCN-) 10 15 25 30 35 vizes fázis c cefaloridin — folyékony amingyanta (—OAc alakban), beadása vízzel nem elegyedő oldószerben, a cefaloridin-tartalommal ekvivalens menynyiségben, — félórás keverés és elválasztás i hulladék gyanta-fázis (—OAc)(SCN~) * _ * vizes fázis c cefaloridin — mosás kloroformmal (2-szer 200 ml-el) — elválasztás 20 kloroformos fázis I vizes fázis c cefaloridin — maradék kloroform eltávolítása vákuumban, — aceton hozzáadása 25— 33%-os koncentrációig, — színtelenítés anioncserélő gyantán (például Amberlite IRA—68 gyantán) pH = 5,0— 5,5-en. Tisztított cefaloridin oldat vizes acetonban (kristályosítás mint az ismert eljárásnál) Tiszta, kristályos cefaloridin-termék. \ É folyamatábrákból megállapítható, hogy az előbbi (ismert) eljárás szennyezett kristályos cefaloridin-hidrotiocianátot csap ki, azzal dolgozik és egy közbenső cefaloridin kristályosítási lépést foglal magában. A találmány 40 szerinti eljárásban viszont először a cefaloridin-hidrotiocianát reakcióelegyből először a savval kicsapható szennyezéseket távolítjuk el és egyelőre oldatban hagyjuk a cefaloridin-hidrotiocianátot. Ezután csapjuk ki a hidrotiocianát sót mégpedig olyan tisztaságban, hogy az 45 eddigi tisztítási eljárásban alkalmazott közbenső vizes kristályosítási lépést elkerüljük. A szennyezéseknek a cefaloridin-hidrotiocianát reakcióelegyből végzett eltávolítása során ajánlatos szűrési segédanyagot (derítőanyagot) használni. A cefaloridin 50 oldat ugyanis gyakran tartalmaz nemkívánatos gumiszerű szennyezéseket, melyek adszorbeáltatásáról vagy egyéb megkötéséről eltávolíthatóságuk érdekében célszerű gondoskodni. A szűrési segédanyagok használata azonban nem feltétlenül szükséges. A fenti célra hasz-55 nálható szűrési segédanyagok közé tartoznak a diatomaföld, olyan, módosított maleinsavanhidrid-etilén kopolimerek, melyeknek karboxil-csoportjai részlegesen amidálva vannak, kereskedelmi forgalomban levő derítőanyagok, mint például a Johns—Manville Co. cég 60 „Celite 545" elnevezésű szilíciumdioxid és diatomaföld derítőszere. Használat esetén ezeket az anyagokat a reakcióelegy cefalosporin CA aktivitása 20—30 súly%nyi mennyiségében alkalmazzuk. A találmány szerinti javított eljárásban felhasználható 65 folyékony amin-anioncserélő gyanták a szakmai gya-3
