166557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór- 1,3-dihidro-1-metil- 5-fenil- 2H-1,4-benzodiazepin-2-ON előállítására
166557 3 4 portja hidroxiljának halogénatomra való kicserélésére, mint például egy foszforpentahalogenid vagy tionilhalogenid. Különösen előnyös halogénezőszer a foszforpentaklorid. A találmányban használt Friedel—Craftskatalizátor bármely szokásos Friedel—Crafts-katalizátor lehet, például vas (III) klorid, ón (IV) klorid, aiumíniumklorid, alumíniumbrornid, cinkklorid, titán (IV) klorid, titán (IV) bromid, antimon (V) klorid stb., közülük különösen előnyös az alumíniumklorid. A reakciót sima lefolyása érdekében célszerű oldószerben végrehajtani. A halogénező műveletben használt oldószer például széndiszulfid, nitrobenzol, kloroform, metilénklorid, széntetraklorid vagy benzol lehet. A Friedel—Crafts-katalizátor jelenlétében benzollal végzett következő reakcióhoz oldószerként például nitrobenzol vagy széndiszulfid használható, de előnyösebb benzolt használni feleslegben, hogy az mind oldószerként, mind a Friedel—Crafts-reakcióban reagensként szolgáljon. Ha a halogénezéshez oldószerként benzolt használunk, az ezt követő Friedel—Crafts-reakció célszerűen folytatólagosan végezhető, vagyis a halogénezéssel kapott közbülső termék elválasztása nélkül. A hidrogénhalogenid jelen lehet akár a halogénezőszerrel, akár a benzollal Friedel—Crafts-katalizátor jelenlétében végzett reakcióban, akár mindkettőben. A hidrogénhalogenid hidrogénbromid, hidrogénklorid, hidrogénjodid vagy hidrogénfluorid lehet, előnyösen a hidrogénklorid. A hidrogénhalogenid jelenléte a halogénező és /vagy benzollal való Friedel—Crafts-reakcióban a találmány lényeges jellemzője; ennek köszönhető a találmánnyal elérhető kedvező eredmény. Rendkívül meglepő, hogy hidrogénhalogenid hozzáadása esetén a kívánt termék igen jó hozammal és nagy tisztaságban keletkezik, különösen ha meggondoljuk, hogy az N-aminoacetil-5-klór-N-metilantranilsavnak halogénezőszerrel, majd ezt követően egy Friedel-Craftskatalizátor jelenlétében benzollal végbemenő reakciója hidrogénhalogenid képződésével jár. A szükséges hidrogénhalogenid mennyisége 0,1 és 100 mólegyenérték között változik az N-aminoacetil-5-klór-N-metilantranilsavra vonatkoztatva. Ha a hidrogénhalogenidet a halogénezés előtt juttatjuk a rendszerbe, a hidrogénhalogenid előnyösen 0,1 és 50, legelőnyösebben 1 és 15 mólegyenérték közötti mennyiségben lehet jelen az antranilsavra számítva. Ha a hidrogénhalogenidet a reagáló rendszerbe a halogénezés után visszük be, a hidrogénhalogenid az antranilsavra számítva 1 és 50 mólegyenérték, legelőnyösebben 1,5 és 20 mólegyenérték közötti mennyiségben lehet jelen. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósításában meghatározott mennyiségű hidrogénhalogenidet, például hidrogénklorid gázt vezetünk benzol és N-aminoacetili 5-klór-N-metilantranilsav elegyébe. Ebben az esetben a hidrogénhalogenidet addig vezetjük be az elegybe, amíg az hidrogénhalogeniddel telítődött. A hidrogénhalogenid szerves oldószerben, például benzolos oldata alakjában is bevihető. A kapott keveréket ezután egy halogénezőszerrel, például foszforpentakloriddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, de jéghűtéssel vagy magasabb hőmérsékleten is elvégezhető, és a reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően néhány perc és néhányszor 10 óra között lehet. Ezután Friedel—Crafts-katalizátort, például ekvi-5 moláris mennyiségű vagy feleslegben levő alumíniumkloridot adunk a reakciókeverékhez. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de magasabb hőmérsékleten is végezhető, és a reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően néhány perc és 10 néhányszor 10 óra között változhat. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik, de ezek nem jelentik a találmány körének korlátozását. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa 4,8 g (0,02 mól) finoman porított N-aminoacetil-5-klór-N-metilantranilsav 250 ml vízmentes benzol-20 ban készített szuszpenziójába jeges fürdőben 6° alatti hőmérsékleten kb. 20 perc alatt 5,1 g (0,14 mól) száraz hidrogénkloridgázt vezetünk. Ezután a szuszpenzióhoz keverés közben 14,6 g (0,07 mól) foszforpentakloridot adunk, és a keverést 6°-on 40 25] percen át folytatjuk. A kapott reakciókeverékhez a hőmérsékletet 10° alatt tartva 40 g finoman porított alumíniumkloridot adunk. A hozzáadás befejezése után a jégfürdőt vízfürdővel cseréljük ki, és a reakciókeveréket lassan felmelegítjük. Végül a reakció-30 keveréket keverés és visszafolyatás közben 10 percen át forraljuk, majd jég és híg sósav keverékébe öntjük, a vizes réteget elválasztjuk, híg vizes nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük, és diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-35 szufáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, mire olajos maradékot kapunk. A maradékhoz kevés étert adunk, mire kristályos 7-klór-l,3--dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A hozam 5,0 g (89%). A termék 128—130°-40 on olvad. Hiteles mintával készített keverék nem mutat olvadáspontcsökkenést és infravörös spektruma is megfelel a hiteles minta spektrumának. A fent leírt eljárást megismételjük, de az első lépésben hidrogénkloridgáz bevezetése nélkül, csak 45| a foszforpentakloriddal való reakció után vezetünk 7.3 g (0,2 mól) hidrogénkloridgázt a reakciókeverékbe, így a fentivel azonos terméket kaptunk. |50| 2. példa 1,0 g (0,004 mól) N-aminoacetil-5-klór-N-metilantranilsavat 100 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és 20 perc alatt 2 g (kb. 0,05 mól) száraz hid|55 rogénkloridgázt vezetünk a szuszpenzióba. Ezután 2.4 g (0,02 mól) tionilkloridot adunk hozzá, majd a reakciókeveréket vízfürdőn 2 órán át keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml benzolt, majd 5 g alumíniumkloridot adunk, 60 miközben a keverék hőmérsékletét 10° alatt tartjuk. Ezután 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd jég és híg sósav keverékébe öntjük. A kapott reakciókeveréket az 1. példában leírt módon feldolgozva hasonló hozammal ugyanazt a terméket 65 kapjuk. 2
