166552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinecetsav-származékok előállítására

166552 8 észterezőszerek — mint erős savak, pl. halogénhidrogén- 1 savak, így sósav, oxigéntartalmú savak, így kénsav, adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavak, így ben- , zolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, valamint vizet lehasító szerek, mint di-(rövidszénláncú)-alkil- vagy 5| dicikloalkilkarbodiimidek, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében alkoholokkal, vagy díazovegyületekkel, mint diazo-(rövidszénláncú)-alkánok, pl. diazometán, észterezhetjük, továbbá megfelelő halogénezőszerekkel — mint tionilhalogenidekkel, pl. tionilkloriddal vagy 10 foszforhalogenidekkel vagy -oxihalogenidekkel, pl. foszforkloriddal vagy foszforilkloriddal — savhalogenidekké alakíthatva rövidszénláncú alkanolokkal észterezhetjük. A kapott észtereket — pl. megfelelő bázisos anyagok- 15 kai, mint vizes alkálifémhidroxidokkal—szabad savakká hidrolizálhatjuk vagy alkoholokkal — savak vagy alkalikus szerek jelenlétében, mint ásványi savak vagy komplex nehézfémet tartalmazó savak, valamint alkálifémkarbonátok vagy alkálifémalkoholátok—más észterek- 20 ké alakíthatjuk. Az előállított savhalogenidek alkoholokkal és a kapott fém- vagy ammóniumsók alkoholokkal vagy a megfelelő halogenidekkel, pl. kloridokkal vagy bromidokkal, vagy tionilhalogenidekkel, pl. tionilkloriddal, 25 foszforpentoxiddal, foszforhalogenidekkel, pl. foszforpentakloriddal vagy foszforilhalogenidekkel, pl. foszforilkloriddal — a választott kiindulási anyagtól és az alkalmazott reagensektől függően észterekké vagy halogenidekké alakíthatók. 30 Az olyan kapott sók vagy észterek, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, a funkcionálisan átalakított karboxilcsoporthoz képest a-helyzetben — valamely rövidszénláncú alkohol reakcióképes észterével — alkilezhetők. Rövidszénláncú alkoholok reakcióképes 35 észterei pl. azok erős savakkal, mint halogénhidrogénsavakkal, így jód- vagy brómhidrogénsavval képzett észterei. Az alikilezést előnyösen egy bázis — mint egy alkoholát, alkálifém-(rövidszénláncú)-alkanolát, pl. nátri- 40 umetilát vagy kálium-terc-butilát; egy alkálifémamid vagy -hidrid, mint nátriumamid vagy nátriumhidrid; egy szekunder aminból származó alkálifémamid, pl. alkálifém-di-(rövidszénláncú)-alkil-amid, mint lítium-diizopropilamid; vagy egy szerves alkálifémvegyület, pl. 45 trifenilmetilnátrium; továbbá egy erős szerves nitrogéntartalmú bázis, mint egy tetra-(rövidszénláncú)-alkilammónium-(rövidszénláncú)-alkanolát, mint tetra-n-butilammónium-metilát jelenlétében hajtjuk végre. Célszerűen egy szerves oldószer jelenlétében rövid- 50 szénláncú alkanoláttal — előnyösen a megfelelő rövidszénláncú alkanolban, a többi említett bázissal, pl. éterszerű folyadékokban, mint a di-(rövidszénláncú)-alkü-éterekben, így dietiléterben; etilénglikol-di-(rövidszénláncú)-alkiléterekben, így etilénglikoldimetiléterben; cik- 55 likus éterekben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; szénhidrogénekben, így benzolban vagy toluolban; rövidszénláncú alkánkarbonsavak di-(rövidszénláncú)-alkil-amidjaibari, így dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban; és szulfoxidokban, pl. di-(rövidszénlán- 60 cú)-alkilszulfoxidokban, így dimetilszulfoxidban — dolgozunk. A direkt alkilezést előnyösen 0 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott szabad savak — önmagában ismert módon — pl. egy megfelelő sóképző anyag, mint ammó- 65 nia, Valamely amin vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, -karbonát vagy -hidrokarbonát kb. stöchiometrikus mennyiségével történő kezelésével sóvá alakíthatók. Az így kapott ammónium- vagy fémsók savval, pl. sósavval, kénsavval vagy ecetsavval a szükséges pH-értékig végzett kezeléssel szabad savvá alakíthatók át. A sók a tisztításra, valamint a szabad vegyületek azonosítására is felhasználhatók; így a szabad vegyületek sóikká alakíthatók, ezek a nyers elegyből elkülöníthetők és az elkülönített sókból a szabad vegyületek elő^ állíthatók. A találmány szerinti új vegyületek szabad és só alakja között igen szoros a kapcsolat. Erre való tekintettel az előbbiekben és következőkben a szabad vegyületek és a sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben azonos anyagokat értünk. A kapott izomerkeverékek — önmagában ismert módon, pl. frakcionált desztillációval vagy kristályosítással és/vagy kromatográfiával az egyes izomerekké választhatók szét. A racém vegyületek optikai antipódokká választhatók szét, pl. d- vagy 1-borkősavval, d-a-feniletilaminnal, d-a-(l-naftil)-etilaminnal vagy 1-cinchonidinnel alkotott diasztereomer sóik keverékének frakcionált kristályosítása, és — kívánság esetén — a szabad antipódok sóikból végzett felszabadítása útján. A fenti reakciókat önmagukban ismert módon, pl. — a reakciópartnerek tekintetében iners és azokat oldó — hígítószerek távol- vagy jelenlétében, szükség esetén katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítőszerek jelenlétében, iners atmoszférában, pl. nitrogén alatt, hígítás vagy melegítés mellett és/vagy magasabb nyomáson hatjuk végre. A találmány kiterjed a fenti eljárás szerinti olyan eljárásváltozatokra is, melyeknél az eljárás valamelyik lépésében közbenső termékként képződött vegyületet kiindulási anyagként használjuk és a többi lépés(eke)t ezzel a vegyülettel hajtjuk végre vagy az eljárást valamelyik lépésnél megszakítjuk vagy kiindulási anyagokat a fenti reakciókörülmények között képezünk, avagy sók vagy reakcióképes származékok alakjában használunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Alkalmas kiszerelési formákban, mint drazsékban, tablettákban, kúpokban vagy ampullákban a készítmények előnyösen 10—500 mg mennyiségben tartalmaznak valamely I általános képletű vegyületet vagy a sav valamely gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóját, mint hatóanyagot. Perorális adagolás esetén a hatóanyagtartalom előnyösen 10% és 90% között van. Ilyen kiszerelési egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőkkel, mint burgonyakeményítővel, rizskeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal — adott esetben csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadása mellett — kombináljuk tablettákká vagy drazsé-magokká. Ez utóbbiakat pl. adott esetben arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazó koncentrált cukoroldattal vagy egy könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonóanyagokhoz pl. a különféle dózisok megjelölése céljából színezékek adhatók. További orálisan adagolható kiszerelési for-4