166550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-metil)-4H-S-triazolo-(4,3-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására

9 166550 10 sokra korlátoznánk. A hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg, 40—65 C° forráspontú petrolétert használunk. 1. példa 10,0 g (0,033 mól) 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4--benzodiazepin [G. A. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] és 4,68 g (0,040 mól) N,N-dimetil-glicin-hidrazid [M. Viscontini és J. Meier, Helv. Chim. Acta 33, 1773 (1950)] 70 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készített oldatát 7 órán át 140° hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, majd a maradékot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva 165—166° olvadáspontú l-(dimetilamino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint nyerünk; kitermelés: 68%. Hasonló módon állítjuk elő 4,68 g N,N-dimetil-glicinhidrazid és 0,033 mól alábbiakban megadott 2-metiltio-vegyület kondenzációjával az alábbi végtermékeket, amelyeket azután etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva tisztítunk: 10,62 g 2-metiltio-5-(o-fluorfenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepinből 1 -(dimetilamino-metil)-6-(o-fluorfenü)-8-klór-4H-s-triazoIo[4,3-a][l,4]benzodiazepint, olvadáspont: 143—144,5°; kitermelés: 24%; 11,18 g 2-metiltio-5-(o-klórfenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepinből 1 -(dimetilamino-metil)-6-(o-klórfenil)-8--klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepint, olvadáspont: 198—200°; kitermelés: 24%; 10,45 g 2-metiltio-3-metil-5-feniU2-klór-3H-l,4-benzodiazepinből l-(dimetilamino-metil)-4-metil-6-fenil-8--klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepint; olvadáspont: 200—202°; kitermelés: 25 %. A két utolsó kiindulási anyagként használt szubsztituált 2-(metiltio)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin a megfelelő, a J. Org. Chem. 29,,231 (1964) cikkében leírt szubsztituált l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tionokból az ott ismertetett 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin előállítási eljárásával analóg módon állítható elő. Ugyancsak analóg módón nyerjük 10,0 g (0,033 mól) 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-1,4-benzodiazepinnek az alábbiakban megadott, 0,4 mólnyi mennyiségű megfelelő hidrazidokkal történő kondenzálásával a következő végtermékeket, amelyeket etilacetát-petroléter-elegyből történő átkristályosítással tisztítunk: 5,80 g N,N-dietil-glicinhidrazidból l-(dimetil-amino-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4 ,3][1,4]benzodiazepint; op.: 126—128°; kitermelés 32%. 5,72 g 1-pirrolidinecetsav-hidrazidból l-[(l-pirrolidinil)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepint; olvadáspont: 178—179°; kitermelés: 30%. 6,36 g 4-morfolinoecetsav-hidrazidból 1-morfolinometil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint; olvadáspont: 212—123°; kitermelés: 27%. A kiindulási anyagként alkalmazott hidrazidokat a Helv. Chim. Acta 33, 1773 (1950) cikkében megadott és az N,N-dimetil-glicinhidrazid előállítására vonatkozó eljárással analóg módon klóracetsav-etilészternek vagy -metilészternek a megfelelő szekunder aminnal, benzolban a megfelelő tercier amino-ecetsav-etilészterré vagy -metilészterré történő reagáltatásával és ezeknek hidrazin-hidráttal, etanolos közegben történő forralásával állítjuk elő. 5 2. példa 10,0 g (0,033 mól) 7-klór-2-metiltio-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepint és 5,15 g (0,05 mól) N-metil-glicin-hidrazidot 80 ml hexametil-foszforsavtriamidban ol-10 dunk, majd az oldatot 9 órán át 140°-on melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-15 -éter-petroléter-elegyből kikristályosítjuk, majd ugyanilyen összetételű oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 145—147° olvadáspontú l-(metilamino-metil)-6--fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepint nyerünk. Kitermelés: 22%. 20 Analóg módon állítunk elő 5,85 g (0,05 mól) N-etil-glicin-hidrazidból 1 -(etilamino-metil)-6-fenil-8^klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint. Olvadáspont: 153—154°. Kitermelés: 24%. A kiindulási anyagként alkalmazott N-metil-glicin-25 -hidrazidot a következőképpen állíthatjuk elő: A 100 g hidrokloridból 95,2 g nátriummetiláttal 600 ml etanolban felszabadított szarkozin-etilésztert [E. Fischer Chem. Ber. 34, 452 (1901)] jéggel történő hűtés, valamint keverés mellett 64,7 g hidrazin-hidráttal 30 reagáltatjuk. A reakcióelegyet 25° hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradéknak 150°-on, 0,001 torr nyomáson történő desztillációja során az N-metil-glicin-hidrazidot színtelen szirupként nyerjük részben megdermedt állapotban. Kiterme-35 lés: 91%. Hasonló módon nyerünk N-etil-glicin-hidrazidot a H. Hanke által a Pharm. Zentralhalle 99, 318.322 (1960) (C. A. 63, 149704) cikkében leírt N-etil-glicin-etilészterből kiindulva. 3. példa 1,35 g (0,005 mól) 2-amino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-45 -benzodiazepint [S. C. Bell és mtsai, J. Med. Chem. 5, 63 (1962)] és 1,17 g (0,010 mól) N,N-dimetil-glicin-hidrazidot 10 ml abszolút hexametil-foszforsavtriamidban oldunk, majd az oldatot 24 órán át 160°-on és további 4 órán át 170° hőmérsékleten melegítjük. Ezután 50 a reakcióelegyet vákuumban^bepároljuk és a maradékot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk .A maradékot etilacetát-éter-petroléter-elegyből kikristályosítva 165— 55 166° olvadáspontú l-(dimetilamino-metü)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint nyerünk. Kitermelés: 19%. 60 4. példa 4,57 g (0,01 mól) l-[(benziloxikarbonil-amino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint 60 ml brómhidrogénnel telített jégecetben oldunk és^ 65 egy órán át 20° hőmérsékleten keverjük. Ezután a reak-5