166550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(amino-metil)-4H-S-triazolo-(4,3-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
3 166550 4 Rx hidrogénatom, és R2 és R 3 hidrogénatom és/vagy metil- vagy etilcsoport, és ezek közül is mindenekelőtt a 8-helyzetben klóratomot és a helyettesítetlen vagy orto-helyzetben fluorvagy klóratommal helyettesített 6-fenil-gyököt tartalmazó vegyületek, különösen az l-(aminometil)-, az l-[(metilamino)-metil]-, az l-[(etilamino)-metil]- és az l-[(dimetilamino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3--a][l,4]-benzodiazepin, valamint a megfelelő 6-(-o-fluor-fenil)- és a 6-(o-klór-fenil)-vegyületek, mint az l-[(dimetilamino)-metil]-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo t4,3-a][l,4]-benzodiazepin és az l-[(dimetilarnino)-metil]-6-(o-fluor-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati tulajdonságaik szempontjából előnyösen különböznek az olyan hasonló vegyületektől, melyek a triciklusos gyűrűfendszer 1-helyzetében az adott esetben szubsztituált aminometilcsoport helyén nem tartalmaznak szubsztituenst, vagy szénhidrogéncsoporttal, főleg rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak. Ilyen vegyületeket ismertet a 2 012 190 számú német szövetségi köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat és a 2 022 598 számú francia szabadalmi leírás. Az új diazepinszármazékok jóval erősebb antikonvulzív hatást mutatnak, ugyanakkor jóval kevésbé gátolják a szomatikus reflexeket. Az alábbiakban összehasonlítjuk a találmány szerint előállított 1 -[(dimetilamino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin (Ajhatását a megfelelő ismert, 1-helyzetben hidrogénatomot, illetve metilcsoportot tartalmazó vegyülettel, azaz a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinnel (B) és az 1-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinnel (C): Vegyület Pentetrazol-görcs vizsgálat, Ed60 -érték mg/kg po. Nyulak poliszinaptikus reflexeinek gátlása, ED50 mg/kg, ív. A B C 0,31 0,96 0,41 0,3 0,1 0,09 A poliszinaptikus reflexek viszonylag kis gátlása, mely a fenti táblázatból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek egyik jelentős előnye. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — amely képletben X jelentése merkaptocsoport, rövidszénláncúalkoxi- vagy alkiltiocsoport, amely adott esetben egy szubsztituenssel aktivált, vagy amino- vagy rövidszénláncú alkil-amino-csoport, és Rx valamint a B és C gyűrűk szubsztituenseinek jelentése a fent megadott — gy III általános képletű vegyülettel kondenzálunk, amelyben R2 és R 3 jelentése a fent megadott, vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet — melyben Rf jelentése acilcsoport és Rt és R 2 valamint a B és C gyűrűk szubsztituensei a fent megadottak —• hidrolizálunk, vagy c) valamely V általános képletű N-szubsztituált ftálimidet — melyben Ri és a B és C gyűrű szubsztituensei a fent megadottak és a 5 D gyűrű a reakció szempontjából semleges szubsztituenst is tartalmazhat — hidrazinnal és/vagy egy erős savval kezelünk, vagy d) egy VI általános képletű vegyületet — amelyben RÍ és a B és C gyűrű szubsztituense a fent megadott — 10 redukálunk, vagy e) valamely VII általános képletű vegyületet — amelyben Rx , R 2 és a B és C gyűrű szubsztituense a fent megadott — 15 egy telített alifás 1—6 szénatomos oxovegyülettel reagáltatunk, és a reakcióterméket egyidejűleg vagy utólagosan redukáljuk és kívánt esetben az a) = e) eljárásváltozatokkal előállított reakcióterméket savaddíciós sóvá alakítjuk. 20 A II általános képletű kiindulási anyagokban az X rövidszénláncú alkiltio- vagy alkoxicsoport, előnyösen metiltio- vagy etiltiocsoport, illetőleg metoxi- vagy etoxicsoport lehet. Ezeket a csoportokat egy szubsztituens aktiválhatja. Ilyen aktivált csoportok például az 25 o- vagy p-nitro-benziltio-, illetve az o- vagy p-nitro-benziloxi-csoportok. X rövidszénláncú alkilaminocsoport, előnyösen a metilaminocsoport is lehet. Az a) eljárás változat szerinti reakciót 80 és 180 C° közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre, semle-30 ges oldószer jelenlétében. Ez a semleges oldószer például egy szénhidrogén, így toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogén, például klórbenzol; éterjellegű folyadék, így dietilénglikol-dimetiléter, dietilénglikol-dietiléter vagy dioxán; egy amid, például N,N,N',N',N"-35 '-hexametil-foszforsavtriamid, vagy N.N-dimetil-acetamid; valamely szulfoxid, így dimetilszulfoxid vagy alkohol, például a n-butanol. A reakcióidő előnyösen 1 és 24 óra között van. A II általános képletű kiindulási anyagokat az iroda-40 lom részletesen ismerteti [L. H. Sternbach és E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S. C. Bell et al., J. Med. Chem. 5, 63 (1962) és G. A. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964)]. Az irodalom ismerteti továbbá a III általános képletű vegyületeket is (Id. a 45 példáknál). A II és III általános képletnek megfelelő további vegyületeket a leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő. Például további II általános képletű kiindulási anyagokat állíthatunk elő — ahol X adott esetben monoalkil-helyettesített amincsoportot jelent — az iro-50 dalomban ismertetett megfelelő 4-oxidok redukciójával. A b) eljárásváltozat IV általános képletű kiindulási anyagában az R| például rövidszénláncú alkanoilcsoport, mint a formil- vagy acetilcsoport; egy arilkarbonilgyök, mint a benzoilcsoport, vagy egy monofunkciós 55 szénsav- vagy tioszénsav-származék acilcsoportja, például a klórkarbonil- vagy cianocsoport, vagy különösen a monoészterek acilgyöke, mint például a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-, fenoxikarbonil- vagy benziloxikarbonilcsoport, vagy egy ezeknek 60 megfelelő tiokarbonilcsoport lehet. A hidrolízist végezhetjük valamely alkálifém-hidroxid, például kálium- vagy nátriumidroxid felhasználásával. A hidrolízist 50 C°—120 Cc hőmérséklettartományban, előnyösen egy magasabb forráspontú, hidroxilcsoportot 65 tartalmazó, szerves oldószerben hajtjuk végre. Ilyen 2
