166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
17 166549 18 és elsősorban a foszforpentaklorid, továbbá a pirokatekil-foszfortriklorid, valamint a kéntartalmú savak vagy karbonsavak savhalogenidje, főképpen kloridjai, így a tionilklorid, foszgén vagy oxalilklorid. A fenti imidhalogenid-képző szerekkel végzett reakciót előnyösen valamely megfelelő, főképpen szerves bázis, elsősorban tercier amin, pl. tercier alifás monovagy diamin, így valamely tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, pl. trimetil-, trietil- vagy etildiizopropilamin, valamely N,N,N',N'-tetra-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkiléndiamin, pl. N,N,N',N'-tetrametil-l,5--pentilén-diamin vagy N,N,N',N'-tetrametil-l,6-hexildiamin, valamely mono- vagy biciklusos mono- vagy diamin, így valamely N-szubsztituált, pl. N-(rövidszénláncú)-alkilgyökkel szubsztituált alkilén-, azaalkilénvagy oxaalkilénamin, pl. N-metil-piperidin vagy N-metil-morfolin, továbbá 2,3,4,6,7,8-hexahidro-pirrolo[l,2--ajpirimidin (diazabiciklononén = DBN), vagy valamely tercier aromás amin, így valamely di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, pl. N,N-dimetilanilin, vagy elsősorban valamely tercier heterociklusos mono- vagy biciklusos bázis, így kinolin vagy izokinolin, főképpen piridin, továbbá előnyösen valamely oldószer, így valamely adott esetben halogénezett, pl. klórozott, alifás vagy aromás szénhidrogén, pl. metilénklorid jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhoz az imidhalogenid-képző szert és a bázist kb. ekvimolekuláris mennyiségekben használhatjuk, a bázist azonban feleslegben vagy az ekvimolekulárisnál kisebb mennyiségben, pl. kb. 0,2—1-szeres mennyiségben vagy kb. tízszeresig vett, főképpen kb. 3—5-szörös feleslegben használhatjuk. Az imidhalogenid-képző szerrel végrehajtott reakciót előnyösen hűtés közben, pl. kb. —50 (-10 C° hőmérsékleten végezzük, mimellett azonban magasabb hőmérsékletet, pl. kb. 75 C°-ig, is alkalmazhatunk, amennyiben a kiindulási anyagok és termékek stabilitása a magasabb hőmérsékletet megengedi. Az imidhalogenid-terméket, amelyet általában izolálás nélkül tovább dolgozunk, a találmány szerint valamely alkohollal, előnyösen a fenti bázisok valamelyikének jelenlétében iminoéterré alakítjuk át. A reakcióhoz megfelelő alkoholok, pl. az alifás, valamint aralifás alkoholok, elsősorban adott esetben szubsztituált, így halogénezett, pl. klórozott vagy hidroxilcsoportokat még tartalmazó rövidszénláncú alkanolok, pl. etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, főképpen metanol, továbbá 2,2,2-triklóretanol, valamint adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkanolok, így benzilalkohol. Az alkoholoknak általában 100-szoros mennyiségig terjedő feleslegét alkalmazzuk és a reakció kivitelezése során előnyösen hűtés közben pl. —50— + 10 C° hőmérséklettartományban dolgozunk. Az iminoéter-terméket előnyösen izolálás nélkül hasításnak vethetjük alá. Az iminoéter hasítását valamely megfelelő hidroxivegyülettel való kezeléssel végezhetjük. Ehhez előnyösen vizet vagy valamely szerves oldószer, így alkohol, főképpen rövidszénláncú alkanol, pl. metanol vizes keverékét használjuk. A reakciót általában savas közegben, pl. 1—5 pH-érték mellett hajtjuk végre. A pH-értéket, amennyiben szükséges, valamely bázisos szer, így vizes alkálifémhidroxid, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy valamely sav, pl. ásványi sav vagy szerves sav, így sósav, kénsav, foszforsav, tetrafluorbórsav, trifiuorecetsav vagy para-toluolszulfonsav segítségével beállíthatjuk. r Az acilcsoport lehasítására szolgáló fenti háromlépcsős eljárást előnyösen az imidhalogenid- és iminoéterközbülső termékek izolálása nélkül, általában a reakciópartnerekkel szemben iners szerves oldószer, így vala-5 mely halogénezett szénhidrogén, pl. metilénklorid jelenlétében és/vagy inersgáz-atmoszférában, így nitrogénatmoszférában végezzük. A (Ha) általános képletű vegyület acilaminocsoportjának bizonyos acilgyökei, főképpen az 5-amino-5-karboxivalerilgyök lehasítható 10 valamely nitrozáló szerrel, így nitrozilkloriddal, valamely karbociklusos arildiazóniumsóval, így benzoldiazóniumkloriddal vagy valamely pozitív halogént leadó szerrel, így valamely N-halogénamiddal vagy -imiddel, pl. N-brómszukcinimiddel, előnyösen valamely meg-15 felelő oldószer vagy oldószerkeverék, így hangyasav és valamely nitro- vagy cián-rövidszénláncú-alkán keverékében kezelve, a reakcióterméket valamely hidroxiltartalmú szerrel, így vízzel vagy valamely rövidszénláncú alkanollal, pl. metanollal reagáltatva és ha szükséges, 20 a szabad aminovegyületet önmagában ismert módon feldolgozva. Az R° formilcsoport (a IIa általános képletű vegyületben) ugyancsak lehasítható valamely savas szerrel, pl. p-toluolszulfonsavval vagy sósavval, valamely gyen-25 gén bázikus szerrel, pl. hígított ammóniumhidroxiddal vagy valamely dekarbonilező-szerrel, pl. trisz-(trifenilfoszfin)-ródiumkloriddal végzett kezeléssel. Valamely triariimetil-, így az R° tritilcsoport pl. savas szerrel, így ásványi savval, pl. sósavval végzett kezelés-30 sei lehasítható. A (III) általános képletű közbülső termékeket pl. úgy kapjuk, hogy a (XI) általános képletnek megfelelő, penám-3-karbonsav-vegyületet — ahol Rf elsősorban Ac acilcsoportot és Rí hidrogénatomot jelent, mimel-35 lett a funkciós csoportok, így a hidroxil-, merkapto- és főképpen az amino- és karboxílcsoportok az Ac acilgyökben adott esetben pl. acilcsoportokkal, illetve észtercsoportok alakjában védve vannak, és R0—C(= O)— —OH karboxilcsoportot jelent — vagy ennek valamely 40 sóját a (XI) általános képletű megfelelő savazid vegyületté — ahol R0 a —C(= O)—N 3 azidokarbonilcsoportot jelenti — alakítjuk át, ezt a vegyületet a nitrogén eltávolítása mellett a megfelelő (XI képlet) izocianátvegyületté — ahol R0 az — N= C= O izocianát-csopor-45 tot jelenti — átalakítjuk, és egyidejűleg, vagy ezt követően a H—X0 (XII) képletű vegyülettel — ahol X,, éterezett hidroxilcsoportot jelent, amely valamely karbonilcsoporttal semleges vagy gyengén savas körülmények között hasítható —C( = O)—X0 képletű észtere-50 zett karboxilcsoportot képez — kezeljük. így a (XIII) általános képletű penámvegyületet kapjuk, amelyben valamely Rf és/vagy Rjaminovédőcsoportot pl. a fent leírt módon hidrogénnel helyettesítjük, ha szükséges, szabad aminocsoportra az elkövetkező 55 reakciókörülmények között hasítható aminovédőcsoportot, pl. acilezéssel bevezetünk. Az így kapott (XIV) általános képletű penámvegyületben — ahol RJ hidrogént vagy az elkövetkező reakciókörülmények között hasítható Ac acilcsoportot jelent — a szubsztituált, sem-60 leges vagy gyengén savas körülmények között hasítható —C( = O)—X0 képletű hidroxikarbonilcsoportot egyidejűleg vagy utólag vízzel végzett kezeléssel hasíthatjuk és az adott esetben kapott 4,4-di-5-tia-2,7-diaza-biciklo [4.2.0]okt-2-én-8-ont elkülöníthetjük, vagy ebben a szén-65 -nitrogén kettőskötést redukálhatjuk. így kapjuk a
