166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására

166549 8 zisos körülmények között hidrolízissel, továbbá hidrogenolízissel vagy fiziológiás körülmények között kezelve könnyen hasítható észterezett karboxilcsoportot képez, és elsősorban adott esetben szubsztituált szénhidrogén-, így rövidszénláncú-alkilgyökökkel poliszubsztituált metil-, főképpen terc-butil-, továbbá difenilmetil-, 4,4'-dimetoxi-difenilmetil- vagy tritil-, valamint 2,2,2-triklóretil-, 2-jódetil- vagy az előbbi vegyületté könnyen átalakítható 2-klóretil- vagy 2-brómetil-, vagy fenacil-, valamint 4-metoxibenzil-, 4-nitrobenzil-, vagy bisz-(4-metoxi-feniloxi)-metil-, valamint acetiloximetilvagy pivaloiloximetil. A találmány tárgyát elsősorban az (la) általános képletű vegyületek előállítása képezi, ahol Rj/ hidrogénatomot és Rx

" (Ib) általános képletű acilcsoportot jelent, amelyben Ar fenil-, 3- vagy 4-hidroxifenil-, 3-klór-4-hidroxifenil-, 3,5-diklór-4-hidroxifenil- vagy 2-tienilcsoportot, és R hidrogénatomot vagy adott esetben védett amino-, karboxi- vagy szulfocsoportot, így acilamino-, pl. terc-butiloxikarbonilamino-, 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino-, 2-jódetoxikarbonilamino-, 2-brómetoxikarbonilamino- vagy 3-guanilureido-, továbbá szulfoamino- vagy tritilamino-, vagy észterezett karboxil-, így difenilmetoxikarbonilcsoportot jelent, vagy ahol R±"

az (Ib) általános képletű acilcsoportot jelenti, amelyben Árjelentése a fenti, és R aminocsoportot jelent, amely az Rx

' gyökkel, amely metilén- vagy izopropilidéngyök, össze van kapcsolva, és R2

' hidrogénatom, terc-butil-, 2,2,2-triklóretil-, 2-jódetil-, 2-brómetil-, fenacil-, 4-nitrobenzil- vagy 4-metoxibenzil-, továbbá difenilmetil-, 4,4'-dimetoxidifenilmetil-, tritilvagy bisz-(4-metoxi-feniloxi)-metilcsoport. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek sóinak előállítása is. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületben ennek valamely sójában a szabad aminocsoportot acilezzük és szükség szerint a kapott vegyület valamely —C(= O)—O—R2 általános képletű védett karboxilcsoportját szabad karboxilcsoporttá vagy más, ugyancsak —C(= O)—O—R2

általános képletű védett karboxilcsoporttá alakítjuk át, és/vagy szükség szerint a kapott vegyület valamely szabad karboxilcsoportját a —C(=0)—O—R2

általános képletű védett karboxilcsoporttá alakítjuk át, és/vagy szükség szerint a kapott vegyületet egy más, (I) általános képletű vegyületté átalakítjuk, és/vagy szükség szerint a kapott vegyületet sóképző-csoportokkal sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté, vagy egy másik sóvá alakítjuk át, és/vagy szükség szerint a kapott izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk. A fenti reakció pl. karbonsavakkal vagy ezek reakcióképes származékaival, így halogenidekkel, pl. fiuoridokkal vagy kloridokkal vagy anhidridekkel (amelyek a karbonsavak belső anhidridjei, így ketének, vagy karbaminvagy tiokarbaminsavak, vagyis izocianátok vagy izotiocianátok, vagy kevert anhidridek, mint pl. klórhangyasavas(rövidszénláncú)-alkil-, így -etilészterekkel, vagy triklórecetsavkloriddal képezhetők), vagy aktivált észterekkel, valamint szubsztituált formiminoszármazékokkal, így szubsztituált N,N-dimetilklórformimino-származékokkal, vagy valamely N-szubsztituált N,N-diacilaminnal, így valamely N,N-diacilezett anilinnel elvégezhető. A, reakciót, ha szükséges, megfelelő kondenzálószerek jelenlétében, így savak alkalmazásánál pl. karbodiimidek, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, reakcióképes savszármazékok alkalmazásánál pedig pl. bázisos szerek, így trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük. Adott esetben a (II) általános képletű vegyület 5 — ahol R2 hidrogénatomot jelent — sóiból, pl. ammóniumsóiból is kiindulhatunk. Valamely acilcsoportot úgy is bevihetünk, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely aldehiddel, így alifás, aromás vagy aralifás aldehiddel reagáltatjuk, a 10 képződött Schiff-bázist a fenti módon acilezzük és az acilezés termékét előnyösen semleges vagy gyengén savas közegben hidrolizáljuk. Az acilcsoportot fokozatosan is bevihetjük a vegyü- N létbe. így pl. a (II) általános képletű vegyületbe halogén-15 -(rövidszénláncú)-alkanoil-, pl. bromacetilcsoportot* vagy pl. szénsavhalogeniddel, így foszgénnel végzett kezeléssel halogénkarbonil-, pl. klórkarbonilcsoportot vihetünk be és az így képződött N-halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-(halogénkarbonil)-amiho-ve-20 gyületet megfelelő reagensekkel, így bázisos vegyületekkel, pl. tetrazollal, tiovegyületekkel, pl. 2-merkapto-l-metil-imidazollal, vagy fémsókkal, pl. nátriumaziddal, illetve alkoholokkal, így rövidszénláncú alkanolokkal, pl. terc-butanollal reagáltatjuk, és így szubsztituált 25 N-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-hidroxikarbonilamino-vegyületeket állítunk elő. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rf az a-helyzetben előnyösen szubsztituált glicilcsoportot, így fenilglicilcsoportot és R^ hidrogén-30 atomot jelent, valamely aldehiddel, pl. formaldehiddel, vagy valamely ketonnal, így rövidszénláncú alkanollal, pl. acetonnal reagáltathatjuk és ily módon kapjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R\ jelentése a hidrogéntől eltérő és az Rf csoporttal és az amirio-35 csoport nitrogénatomjával együtt a 4-helyzetben előnyösen szubsztituált, a 2-helyzetben adott esetben szubsztituált 5-oxo-l,3-diazaciklopentil-gyököt jelent. Az acilezési reakcióban résztvevő két vegyületben a funkciós csoportok átmenetileg, önmagában ismert mó-40 don védve lehetnek, mely csoportokat az acilezés után az ismert módszerekkel ismét szabaddá tehetünk. így pl. az acilgyökben lévő amino- vagy karboxilcsoportokat az acilezési reakció alatt pl. acilamino-, így 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino-, 2-brómetoxikarbonilamino-45 vagy terc-butiloxikarbonilamino-, illetve észterezett karboxil-, így difenilmetoxikarbonil-csoportok alakjában védhetjük, és ezt követően adott esetben a védőcsoport átalakítása után pl. a 2-brómetoxikarbonilcsoportnak 2-jódetoxikarbonilcsoporttá történő átalakítása után, 50 pl. a megfelelő redukálószerrel, így cinkkel vizes ecetsav jelenlétében, vagy triklórecetsavval végzett kezeléssel, vagy hidrogenolízissel a védett csoportokat lehasítjuk. A —C( = O)—O—R2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben — ahol R2 hidrogén-55 atomot jelent — a szabad karboxilcsoportot önmagában ismert módon védett karboxilcsoporttá észterezhetjük, így pl. valamely diazovegyülettel, így valamely diazo-(rövidszénláncú)-alkánnal, pl. diazometánnal vagy diazoetánnal, vagy valamely fenil-diaza-(rövidszénláncú)-al-60 kánnal, pl. fenil-diazometánnal vagy difenildiazometánnal végzett kezeléssel, vagy az észterezéshez alkalmas alkohollal, észterező szerek, így karbodiimid, pl. diciklohexilkarbodiimid, valamint karbonildiimidazol jelerilétében reagáltatva, vagy az észterezést valamely más is-65 mert és megfelelő észterezési eljárással, így a sav vala-4