166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
166549 21 22 déssel 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7--onná alakul át — szén-nitrogén kettőskötés redukciójához előnyösen kémiai redukálószereket, elsősorban a fent említett redukáló fémeket vagy fémvegyületeket használjuk, előnyösen hidrogént leadó anyagok jelenlétében, így főképpen cinket valamely sav, így ecetsav vagy valamely alkohol jelenlétében. A 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-on és a 4,4-dimetil-5--tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-8-on keverékét, amely elsősorban a (XIV) általános képletű közbülső termék —C(=0)—X0 képletű csoportjának — ahol X 0 az —O—R* csoportot jelenti — reduktív hasításával képződhetik önmagában ismert elválasztási módszerekkel, pl. frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográíiával) vagy más megfelelő elválasztási módszerekkel az egyes vegyületekre szétválaszthatjuk. A (XV) és (XVI) képletű vegyületek oxidációját a diszulfidvegyületek előállításához általában használt oxidálószerekkel, így oxigénnel vagy hidrogénperoxiddal [előnyösen nehézfémsók, így réz(II)- vagy vas(III)-só, pl. -halogenidek vagy -szulfátok, mint katalizátorok jelenlétében] halogénekkel, főképpen jóddal, hipohalogenitekkel, így alkálifémhipohalogenitekkel, vas(III)-klofiddal vagy nehézfém-, így ólomaciláttal, pl. ólomtetraacetáttal, általában valamely megfelelő hígítószer, így benzol, etanol, aceton vagy ecetsav és adott esetben víz jelenlétében végezzük. Az acilcsoportokat általában a fent leírt eljárásokkal vezetjük be a nyers diszulfidok aminocsoportjaiba, pl. a diszulfidot valamely savval vagy ennek valamely származékával, pl. halogeniddel kezelve, adott esetben fokozatosan és/vagy valamely megfelelő kondenzálószer vagy bázisos szer jelenlétében. Emellett az adott esetben jelenlevő izopropilidén- vagy 1-izobutilidéncsoportok előzetesen vagy egyidejűleg lehasíthatok. Valamely RJ triarilmetilcsoport pl. a triarilmetanol valamely reakcióképes észterével, így tritilkloriddal, előnyösen valamely bázisos szer, így piridin jelenlétében végzett kezeléssel bevezethető. A (XVII) általános képletű vegyület — ahol R* Ac0 acilcsoportot és R„ hidrogénatomot jelent —kezelésénél az etilénoxiddal együtt bevitt redukálószerként pl. a fenti kémiai redukálószerek jönnek számításba, mimellett a reakciót semleges vagy gyengén savas közegben végezzük. Redukálószerként igen jól megfelel a vizes ecetsav jelenlétében alkalmazott cink. A kiindulási anyag előállításának bármely lépésénél a közbülső termékeken még további intézkedéseket hajthatunk végre, amelyekkel azok más hasonló típusú közbülső termékekké átalakíthatók. Ilyen intézkedések pl. a fenti, a végtermékek átalakításánál használt eljárások szerint végezhetők. így pl. (II) általános képletű kiindulási anyagban az R2 képletű 2-brómetilgyökök alkálifémjodiddal, így nátriumjodiddal megfelelő oldószer, így aceton jelenlétében kezelve a brómatom jódatomra cserélhető. A kiindulási anyag előállításánál — amennyiben szükséges — a reagenseknek a reakcióban részt nem vevő szabad funkciós csoportjai, pl. a szabad hidroxil-, merkapto- és aminocsoportok pl. acilezéssel, tritilezéssel vagy szihlezéssel és a szabad karboxilcsoportok pl. észterezéssel, beleértve a szililezést is, önmagában ismert módon átmenetileg megvédhetők és a reakció végrehajtása után, ha szükséges, önmagában ismert módon szabaddá tehetők. Az (I) általános képletnek megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható vegyületek gyógyászati készítmények elő-5 állítására használhatók, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét és szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, a gyógyászatban használható hordozóanyagokat tartalmaznak, amelyek enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Előnyösen tablettákat vagy 10 zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyag mellett hígítószereket, így laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint és csúsztatószereket, pl. kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit, így magnézium- vagy kalciumszteará-15 tot és/vagy polietilénglikolt tartalmaznak. A tabletták kötőanyagokat is tartalmaznak, így magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőféleségeket, így a kukorica-, búza-, rizskeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinil-20 pirrolidont, és ha szükséges, szétesést segítő anyagokat, pl. keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, pl. nátriumalginátot és/vagy habzó keverékeket vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injekcióban beadható készítmé-25 nyék előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók ; a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló, nedvesítő- és/vagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, 30 az ozmózis nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyek adott esetben más értékes gyógyászati anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, pl. a szokásos keverési-, granuláló vagy dra-35] zsírozó eljárásokkal készíthetők, és mintegy 0,1—75%, főképpen kb. 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást közelebbről a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékek C°-ban érten-40 dők. 1. példa 45 0,070 g 7ß-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 2 ml abszolút metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 0,35 ml metilénklorid és 0,031 g trietilamin keverékét adjuk, a szuszpenziót 5 ml abszolút tetrahidrofuránnal hígítjuk és 30 percen át, időnként ultrahangfürdő-50 ben keverjük. 0,102 g terc-butiloxikarbonil-D-a-fenilglicint 5 ml abszolút metilénkloridban oldunk, 0,040 g 4-metilmorfolint adunk az oldathoz és 10 ml acetonitrillel hígítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet — 20°-ra 55 lehűtjük és keverés közben 0,060 g klórhangyasavas izobutilésztert adunk hozzá, majd 30 percen át — 15°-on reagáltatjuk. Ezután a reakcóelegyet —20° alá hűtjük; és a 7ß-amino-cef-3-em-4-karbonsav trietilammóniumsójának tejszerű szuszpenzióját hozzáadjuk. A reakció-60 elegyet 30 percen át — 15°-on, további 30 percen át 0°-on és végül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket leszűrjük, a szűrőt acetonitrillel, metilénkloriddal és dietiléterrel mossuk, a szűrletet szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és víz keveré-65 kében feloldjuk és a keverék pH-értékét erélyes keverés 11
