166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
19 166543 20 IR: v^r 2500, 1540, 1445, 1295, 840 cm"1. NMR: 8°*o+K* co ° 7,44 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H), 7,77 (1H, d, 10 Hz, piridazin-fi). Elemzés C 4H 3 N 5 S összegképletre: számított: C =31,37; H = 1,97; N =45,72; S= 20,94%; talált: C = 31,66; H = 1,69; N =46,01; S =20,95%; C =31,52; H = 1,70; N =46,01%. ß-(o-Amino-metil-fenii)-propionsav előállítása — A módszer ß-(o-Amino-metiI-fenii)-propionsav-laktám (2) ß-(o-Amino-metil-fenil)-propionsav-laktamot (2) Knunyants és Fabrichnyi eljárásának módosításával állítunk elő (O. L. Knunyants és P. B. Fabrichnyi, Doklady Acad. Nauk, SSSR, 68, 523, 1949; C. A. 44, 1469d, 1950). ß-(o-Amino-metil-fenii)-propionsav-hidroklorid 1,77 g (0,011 M) ß-(o-amino-metil-fenil)-propionsav-laktámot (2) 10 ml tömény sósavban 4 óráig visszafolya-5 tás közben forralunk, majd szárazra párolunk. A maradékot feloldjuk 20 ml vízben, kevés aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet körülbelül 5 ml-re beproljuk. 40 ml acetont hozzáadva ß-(o-amino-metil-fenil)-propionsav-hidrokloridot kapunk színtelen tű-10 kristályok alakjában; ezeket szűréssel összegyűjtjük, acetonnal (10 ml) mossuk és szárítjuk. Kitermelés 1,21 g (51%). Olvadáspont 194—198 C°. IR: v£S 3300—2600,1718,1600,1540,1440cm-1 NMR: 8^f°-d«2,4—4,0 (4H, m, CH 2 —CH 2 — CO), 15 4,00 (2H, S—CH2—N), 7,0—7,40 (4H, m, fenil-H), 8,50 (3H, br-s, NH3 +). Elemzés C10 H 13 NO 2 • HCl összegképletre: számított: C = 55,69; H = 6,54; N = 6,49; Cl = 16,44%; 20 talált: C = 55,31; H =6,50; N =6,51; Cl =16,61%. 30 g (0,2 M) ß-tetralon és 400 ml kloroformban oldott 14 g (0,4 M) nátrium-azid elegyéhez 30—40 C°-on cseppenként 50 ml tömény kénsavat adunk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 2 óráig 30 Cc-on keverjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük és 3 X 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és kevés aktív szénnel kezeljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 31 g szilárd maradékot kapunk, amely ß-(o-amino-metil-fenil)-propionsav-laktám (2) és o-(2-amino-etil)-fenil-ecetsav-laktám (3) elegye. A kívánt (2)-laktámot az alábbiak szerint izoláljuk: 10 g NYERSTERMÉK szilikagél-oszlop eluálás C6 H 6 —CHCl 3 -mal 200 ml-es frakciók szedése \ 7+í \ frakció átkristályosítás ,CHCl3 /n-hexánból tiszta (3) 2,47 g olvadáspont 159—160 C° kristályos (3) 1,93 g i 9—15 frakció bepárlás (2) és (3) elegye 5,45 g átkristályosítás acetonból szűrés bepárlás 3,40 g Al2 0 3 -oszlop eluálás CeH6 —CHC1 3 1: 1-gyel 200 ml-es frakciók szedése 4—6 frakció bepárlás átkristályosítás CHCl3 -ligroinból tiszta (2) 1,77 g Olvadáspont 118—122 C° 25 55 o-Amino-metil-fenil-propionsav előállítása — B módszer o-Ciano-fenil-propionsav 8,23 g (0,043 M) o-nitro-fenil-fahéjsav és 50 ml vízben oldott 2,80 g (0,043 M) nátrium-hidroxid elegyét 2,0 g 10% palládium-szén katalizátorral 3,4 atm nyomáson 30 Parr-készülékben addig hidrogénezzük, amíg elméleti térfogatú hidrogéngáz abszorbeálódik (körülbelül 3 óra). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A hideg szűrlethez nátrium-nitritet adunk és az elegyet 0—5 C°-on, élénk keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 16,6 g (körül-35 belül 0,17 M) tömény sósavhoz. Az elegyhez keverés közben hozzáadjuk 2,40 g (0,021 M) kálium-karbonát 10 ml vízzel készült oldatát. Ezt a hideg elegyet 0—5 e'en, élénk keverés közben hozzáadjuk 9,10 g (0,14 M) kálium-cianid és 33 ml vízben oldott 6,3 g (0,07 M) 40 réz(I)-cianid elegyéhez. A keveréket 1 óráig 0—5 C°-on, 1 óráig szobahőmérsékleten, végül 1 óráig 50 C°-on keverjük, majd az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából leszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal (100 ml) mossuk, híg sósavval pH 3-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extra-45 háljuk (4 X 100 ml). Az egyesített kivonatokat vízzel (100 ml) mossuk, kevés aktív szénnel kezeljük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot vízből (100 ml) átkristályosítva 4,31 g (57%) o-ciano-fenil-propionsavat kapunk világos-50 barna prizmák alakjában. Olvadáspont 126—127 C° (F. Mayer és munkatársai, Ber., 61, 1966, 1928). IR: 2280, 1700 cm" NMR: 8£ pD m CI » 2,5—3,5 (4H, m, CH 2 —CH 2 ), 7,0—7,7 (4H, m, benzol-H), 10,15 (1H, s, COOH). o-Amino-metil-fenil-propionsav-hidroklorid 2,30 g (0,013 M) o-ciano-fenil-propionsav, 30 ml 60 etanol és 15 ml 6 n sósav elegyét 1,0 g 10% palládium-szén katalizátorral 3,4 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogéngáz 3 óra alatt abszorbeálódik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepárolva 2,2 g (77%) o-amino-metil-fenil-65 -propionsav-hidrokloridot kapunk 190—192 C°-on ol-10
