166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

166543 33 34 táknál, mint Bacillus anthracis, mycoides és cereus, Klebsiella pneumoniae, Proteus rettgeri, Shigella és főleg Shigella flexneri, Salmonella enteritidis és Salmonella typhosa esetében; általában kisebb 4 mcg/ml-nél és gyakran 1,0 mcg/ml-nél különböző Escherichia coli, meg nem határozott faj'tájú Klebsiella, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae esetében. A Gram-negatív szervezetek vizsgált sorozata 14 cefalotinnak ellenálló Enterobacteriacae törzset (3 Aerobacter coli, 6 Proteus, 1 Aerobacter, 1 Shigella és 3 Serratia) tartalmaz, melyeket nem gátol 100 mcg/ml cefalotin és sok esetben 100 mcg/ml cefaloridin és cefapirin sem. A találmány szerinti vegyület jelentős hatást fejt ki ezen szervezetekre, minthogy a 14 törzsből 12-t 6,3 mcg/ml vagy ennél kisebb koncentrációban gátol. E vegyület minimális gátlást előidéző koncentrációja nem csökken lényegesen emberi szérum mérsékelt koncentrációinak jelenlétében, például 50%-ig. A vegyület oldatban 37 C°-on nagyon stabil, a pH 4,6—8,4 tartományban 24 órát meghaladó felezési időkkel. E vegyület in vivo hatásosságát szubkután injekció útján tanulmányoztuk 10 kórokozó baktériummal kísérletesen megfertőzött egereken, beleértve a penicillináz-pozitív Staphylococcus aureust és a cefalosporináz-pozitív Escherichia colit. A használt baktériumok Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris és Serratia marcescens. A közepes gyógyító hatású dózis sohasem haladta meg a 20 mg/kg-ot, csak 2 esetben volt több 10 mg/kg-nál, és 7 esetbeiKvolt 3,2 mg/kg vagy ennél kevesebb, 0,2 mg/kg minimummal. A vegyület alacsony, 5 mg/kg dózisának szubkután injekciója után meghatározott vérszint kitűnő felszívódást mutat; a vizelettel való kiválasztás jó (körülbelül 60%) és a vizelet papírkromatográfiája szerint a vegyületben csak egy bioaktiv anyag van jelen, ami a lebomlással szembeni stabilitásra utal. Akut mérgező hatást egereken magas, 1000 mg/kg intravénás adagolással vizsgáltunk; e dózis nem bizonyult halálosnak. Az injekció helyi szövetkárosító hatásának megbecsülésére tervezett két próba nem mutatott ki károsodást 12,5%, vagy ennél kisebb koncentrációk esetében. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 3-(t2'razolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav származékok — ahol n jelentése 1 vagy 2 —, valamint gyógyásza -tilag elfogadható, — előnyösen pivaloil-oxi-metil- vagy acetoxi-metil-észterét — sóik és könnyen hidrolizáló észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II képletű vegyületet vagy ennek sóját vagy könnyen hidrolizáló észterét — előnyösen pivaloil-oxi-metil- vagy acetoxi-metil-észterét—-egy III általános képletű acilező sav egy származékával — ahol B aminocsoportot védő csoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-, 1-etoxikarbonil-1-propenil-csoport, és n a fentebb megadott jelentésű —*• reagáltatunk, majd a keletkezett IV általános képletű vegyületről — ahol B és n a fentiekben megadott jelentésű — vagy ennek sójáról, vagy könnyen hidrolizáló észteréről a B amino-védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet valamely fenti sójává, vagy keletkezett sót másik sóvá vagy szabad vegyületté vagy könnyen hidrolizáló észterré alakítunk. 5 (Elsőbbsége: 1973. szeptember 5.) 2. Eljárás I általános képletű 3-(tetrazolo-piridazinii)-tiometil-7-acilamino-cef-3-eiri-4-karbonsav származékok — ahol n jelentése 1 —, valamint gyógyászatilag elfogadható, alkálifém-, savaddíciós-, illetve belső sóik, 10 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II képletű vegyületet, vagy ennek sóját vagy könnyen hidrolizáló észterét — előnyösen pivaloil-oxi-metil- vagy acetoxi-metil-észterét — egy III általános képletű acilező sav egy származékával — ahol B aminocsoportot védő csoport, elő-15 nyösen terc-butoxi-karbonil-, 1-etoxikarbonil-l-propenilcsoport, és n a fentebb megadott jelentésű — reagáltatunk, majd a keletkezett IV általános képletű vegyületről — ahol B és n a fentiekben megadott jelentésű — vagy ennek sójáról, a B amino-védőcsoportot lehasítjuk 20 és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet valamely fenti sójává, vagy egy keletkezett sót másik sóvá vagy szabad vegyületté vagy könnyen hidrolizáló észterré alakítunk. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 6.) 25 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a III általános képletű vegyület savhalogenidjét, vegyes anhidridjét vagy aktivált észterét használjuk, ahol B jelentése az 1. igénypont szerinti. 30 (Elsőbbsége: 1973. szeptember 5.) 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a III általános képletű vegyület savhalogenidjét vegyes anhidridjét vagy aktivált észterét használjuk, ahol B jelentése a 2. igény-35 pont szerinti. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 6.) 5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként B amino-védőcsoportként terc-butoxi-karbonil-vagy 1-40 -karboetoxi-l-propenil-2-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1973. szeptember 5.) 6. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként B 45 amino-védőcsoportként terc-butoxi-karbonil- vagy 1--karboetoxi-l-propenil-2-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 6.) 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 50 módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a III általános képlet körébe tartozó d képletű vegyületet használunk, mely képletben n jelentése 1 vagy 2. (Elsőbbsége: 1973. szeptember 5.) 8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 55 azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a III. általános képlet körébe tartozó d képletű vegyületet használunk, mely képletben n jelentés 1. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 6.) 9. Az 1., 3., vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti 60 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezés során keletkezett IV általános képletű vegyületből — ahol B jelentése az 1. igénypont szerinti, és n jelentése 1 vagy 2 — az amino-védőcsoportot hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel távolítjuk el. 65 (Elsőbbsége: 1973. szeptember 5.) 17