166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

166543 25 26 7-(o-Amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b] piridazin-6-il-tiometil)-cef-3 -em-4-karbonsav (20) 17,44 g (0,057 M) nátrium-o-(l-etoxi-karbonil-l-propén-2-il-amino-metil)-fenil-acetát (19) és 1 ml N,N-dimetil-benzil-amint tartalmazó 200 ml száraz tetrahidrofurán szuszpenziójához —15 C°-on klórhangyasav-etilésztert (6,87 g, 0,0063 M) adunk. A keverést megszüntetjük és 20,80 g (0,057 M) (74)-vegyület és 9,60 g (0,095 M) trietil-amin 200 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készült lehűtött oldatát adjuk hozzá, a lombik fala mentén lassan csepegtetve. Az elegyet 30 percig 0—15 C°-on élénken keverjük, aktív szénnel kezeljük és „Dicalite"-on átszűrjük. A szűrőágyat 8 ml trietil-amint tartalmazó 50 ml 50%-os Vizes tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrlet és a mosófolyadék egyesített oldatához hangyasavat (3 ml) adunk, a nem reagált 7-ACA (2,5 g) kicsapása céljából. Szűrés után a szűrletet 200 ml éterrel, majd 15 ml hangyasavval elegyítjük. A keveréket 10—15 percig szobahőmérsékleten keverjük és a képződött csapadékot szűréssel tömörítjük, 100 ml ^éterrel, majd 500 ml vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítva 23,05 g (79%) (20)-vegyületet kapunk. Olvadáspont 180—186 C° (bomlás). A (20)-vegyület átkristályosítása: a fent leírt amorf terméket (12,93 g) 50—60 C°-on, keverés közben feloldjuk 1,2 liter 50%-os vizes tetrahidrofuránban, 5 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet beoltjuk és hűtőszekrényben éjszakán át állni hagyjuk. 7,80 g (20)-vegyületet kapunk finom tűkristályok alakjában. Olvadáspont 186—189 C° (bomlás). 3. példa Ikerion-formájú 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3--(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (0,361 g) és 3 ml metanol szuszpenzióját jég között lehűtjük és néhány csepp tömény sósavval kezeljük, amíg az oldat áttetsző lesz. Étert hozzáadva halványbarna 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo [4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid válik ki. Szűréssel tömörítjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 4. példa Ikerion szerkezetű 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsavhoz (0,361 g) szobahőmérsékleten vizes 1 nátrium-hidroxid oldatot adunk, amíg tiszta oldat (pH 10,8) keletkezik. Ebből az oldatból azonnali gyorshűtő szárítással szennyezett, szilárd 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Eljárás: 2,0 M (körülbelül 1025 g vízmentes anyag) 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]-piridazin-6-il-tiometii)-cef-3-em-4-karbonsavat, 540 g (4,03 M) nátrium-formaldehid-biszulfitot, 3000 ml vizet és 2700 ml (4,87 M) 30%-os acetonos nátrium-2-etil-hexanoátot alkalmas tartályba helyezünk és keverés közben az elegyet 40—45 C°-ra melegítjük fel. Az elegy körülbelül 10 perc alatt sárga oldattá alakul át. 15 perc melegítés után az oldathoz adunk 50 g szenet („Darco KB") és 40—45 C°-on 15 percig tovább keverjük. Összesen 30 perc melegítés (40—45 C°) után átszűrjük 5 diatómaföldön („Dicalite"). A szűrőlepényt 2000 ml 50%-os vizes etanollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, a hőmérsékletet 25 C°-ra állítjuk be és ezen a hőmérsékleten, élénk keverés közben az 10 oldatot hozzáadjuk 112 liter abszolút etanolhoz. A7-(o-amino-metil-fenil-acetamido-3-tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó-di-metánszulfonsav-nátriumsója válik ki fehér, amorf csapadék alakjában. 15 A szuszpenziót körülbelül 10 percig keverjük, szűrjük és a szűrőlepényt 15 liter abszolút etanollal mossuk. A szűrőlepényt 50—55 C°-on légcirkulációs kályhában körülbelül 2 óráig, majd vákuumban 4—6 Hgmm nyomáson 24 óráig szárítjuk. 20 A 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b] piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó di-metánszulfonsav-nátriumsóját amorf, fehér szilárd anyag formájában állítjuk elő. Kitermelés körülbelül 1200—1400 g. 25 Ezt a terméket 7-[o-N,N-bisz(nátrium-szulfometil)-amino-metil-fenil-acetamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsónak is nevezik. 6. példa 35 A következő híg iszapot állítjuk elő: 2,19 g nátrium-formaldehid-biszulfit (2 ekvivalens). 3,5 g 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiornetil)-cef-3-em-4-karbonsaviker-40 ion (100—200 mesh). 25 ml víz (a térfogat változtatható). 14 ml 30%-os izopropanolos nátrium-2-etil-hexanoát. Körülbelül 1/2 óra alatt, gyors keverés közben, 24 C°on a fenti anyagok csaknem teljesen feloldódnak. Az 45 elegy hőmérsékletét gyorsan 40—43 C°-ig emeljük. Körülbelül 2 perc múlva gyorsan lehűtjük 20—23 C°-ra. Az oldatot leszűrjük a fel nem oldódott anyag eltávolítása céljából (az oldat előállításától számított 2 órán belül). 50 Az oldathoz (pH 7,3) gyors keverés közben, körülbelül 5 perc alatt hozzáadunk 600 ml abszolút etanolt (más alkoholok is használhatók, így vízmentes izopropanol). A 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-55 -nátriumsó di-metánszulfonsav-nátriumsója amorf csapadék formájában válik ki. Az elegyet 5 percig keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 60 ml etanollal (vagy izopropanollal) mossuk és 50 C°-on 24 óráig vákuumban szárítjuk. Kitermelés körülbelül 4,3 g. 60 A termék pH 7 -nél vízben oldódik, legalább 200 mg/ml arányban. Az oldat legalább 2 óráig stabil szobahőmérsékleten; hígabb oldatok tovább is állandók. A termék ugyanazokra a baktériumokra hat, mint a kiindulási ikerion-vegyület, és biológiai hatása teljes, akár vissza-65 alakul hidrolízis útján ikerionná, akár nem. 13