166538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán származékok előállítására
3 166538 4 tése a fenti — ismert módon előállíthatjuk a VI és a VII általános képletű vegyületekből — ahol R' és R" jelentése a megadott. Az előállítás lényege, hogy az >N—CH3 csoportot vagy az >N—H csoportot átalakítjuk ismert módon > N—R8 csoporttá. Az egyes reakciólépéseknél alkalmazott bármely hígítószer oldószerül is szolgálhat. Ilyen oldószer előnyösen valamely szénhidrogén, például ligroin, benzol, valamely éter, például dietiléter, tetrahidrofurán, valamely halogénezett szénhidrogén, például kloroform, klórbenzol, szulfoxidok, például dimetilszulfoxid, szulfonok, például tetrametilénszulfon, amidok, például dimetilformamid, alkoholok, például metanol, vagy víz. Ezeket a hígító- vagy oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy keverékben. A megfelelő oldó- vagy hígítószér kiválasztását ismert módon végezzük, figyelembe véve az adott reakciókomponensek reakcióképességét és stabilitását. Többnyire célszerű oldó- vagy hígítószereket alkalmazni, ez azonban nem szükséges követelmény. A reakció hőmérsékletét széles határon változtathatjuk. Általában 0—150 C°, előnyösen 10—110 C között dolgozunk. 1. példa Nyers 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt 300 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot 30 C°-on 7,6 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml abszolút tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyatás hőmérsékletén keverjük, majd ezután jéghűtés alkalmazásával 15,2 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldat óvatos becsepegtetésével elbontjuk. Még 2 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet, ezután szűrjük. A nuccspasztát háromszor 100 ml benzolban felfőzzük és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. Az így kapott 2-ciklopropil-metil-5-etil-9--metil-2'-[3-hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfán 220— 224 C°-nál forr, 0,01 Hgmm nyomáson. Term.: 15,4 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 25,6 g 2-cián-5-etil-9-metil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfánt 200 ml abszolút metanolban szuszpendálunk, melyhez 50 ml 2n nátriummetilát oldatot adunk. A reakcóelegyet fél óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén keverjük, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml abszolút benzolt adunk és ismét szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml abszolút dimetilformamidban elkeverjük és szobahőmérsékleten 13,9 g 3-brómpropanol-1-t csepegtetünk a reakcióelegyhez. 18 óra hosszat 60 C°-on keverjük a reakciókeveréket ezután, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben elkeverve 2 rész éter és 1 rész metilénklorid elegyével kirázzuk, a szervés fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék a 2-cián-5-etil-9-metil-2'-[3--hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfán, melyet 15 óra hosszat 550 ml 6%-os sósav-oldattal keverünk a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakcióelegyet aktívszénnel derítve melegen szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, 2 rész éter és 1 rész metilénklorid keverékével extraháljuk. Az oldószeres fázist nátríumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 5-etil-9-metil-2'-[3-hidroxipropoxi-(l)[-6,7-benzomorfán maradékot 100 ml abszolút piridinben és 100 ml abszolút benzolban oldjuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten lassan 11,0 g ciklopropánkarbonsavkloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat ke-5 verjük még, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot elkeverjük vízzel, metilékloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Analóg módon állíthatjuk elő a 10 2-ciklopropilmetil-5,9-dimetil-2'-[3-hidroxipropoxi-( 1 )]-6,7-benzomorfánt, fp.: 210—216 C°, 0,04 Hgmm nyomáson, 2-ciklopropilkarbonil-5,9-dimetil-2'-[3--hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánból, 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[3-hidroxi-izobutoxi-15 -ÜXI-őJ-benzomorfánt, fp.: 212—216 C°, 0,04 Hgmmnél, 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-hidroxiizobutoxi-(l)]-6,7-benzomorfánból. Ha a fentiekhez hasonló reakciókörülmények között lítium-alumínium-hidrides tetrahidrofuránban végzett 20 redukciónak vetjük alá a 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9--metil-2'-[3-acetoxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt (amelyet a 2'-hidroxipropoxi-vegyületből ecetsavanhidriddel állítunk elő, metilénkloridban), vagy a 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-ciklopropilkarboniloxipropoxi-25 -(l)]-6,7-benzomorfánt (amelyet az 5-etil-9-metil-2'-[3--hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánból állítunk elő 2 mólekvivalensnyi ciklopropánkarbonsavkloriddal reagáltatva), úgy ugyancsak a 2-ciklopropilmetil-5-etil-9--metil-2'-[3-hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánhoz ju-30 tunk. Kitermelés: 55%. A viszkózus olaj forráspontja 205—215 C° 0,01 Hgmm nyomáson. A megfelelő naftalindiszulfonát-só olvadáspontja 224—226 C°. Az 1. példához szükséges kiindulási anyagot még előállíthatjuk a következő módon is: 35 29,9 g 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfánt 200 ml abszolút metanolban szuszpendálunk, 50 ml 2n nátriummetilát-oldatot adunk hozzá és fél óra hosszat keverjük a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakcióelegyet ezután vákuumban szá-40 razra pároljuk, a maradékhoz 50 ml abszolút benzolt adunk és ismét szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 200 ml abszolút dimetilformamidban és szobahőmérsékleten az oldathoz 13,9 g 3-brómpropanol-1-t csepegtetünk, 18 óra hosszat 60 C°-on keverjük, 45 ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot vízben elkeverve metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és így kapjuk a nyers 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt. 2. példa 41,4 g 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-étoxi-55 karbonilpropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt feloldunk 400 ml abszolút tetrahidrofuránban és a kapott oldatot 30 C°on 15,2 g lítium-alumínium-hidrid 400 ml száraz tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük. Még egy órán keresztül keverjük 30—35 C°-on, majd 5 órán 60 keresztül visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet ezután jéghűtés közben óvatosan elbontjuk olymódon, hogy hozzáadunk 30,5 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet még 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd leszívatjuk. A nuccspasztát 65 háromszor, egyenként 150 ml benzolban felfőzzük és az 2
