166528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin vegyületek előállítására
3 166528 4 R1 , R 2 és R3 jelentése a fent megadott, és (a) ha X és Y együtt vegyértékkötést jelent, Z egy legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó szekunder vagy tercier alkil- vagy karbociklusos aril-amino-csoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, vagy (b) ha Y és Z alkoxi-csoportot jelent, vagy együttesen alkiléndioxi-csoportot képeznek, X hidrogénatomot jelent — guanidinnel reagáltatjuk. A reakciókörülményeket többek között a következő szabadalmi leírások ismertetik : (a) (i): 746 846 sz. belga szabadalmi leírás, (a) (ii): 957 797 sz. brit szabadalmi leírás, (b): 1 142 654 és 1 133 766 sz. brit szabadalmi leírások. A reakciót megnövelt hőmérsékleten, oldószer (előnyösen rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy a reakciót az elegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük, egyes esetekben azonban a reakció szobahőmérsékleten is megfelelő sebességgel megy végbe. Ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol X és Y együtt vegyértékkötést és Z szekunder vagy tercier aminocsoportot jelent, eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót poláros aprotikus oldószerben, pl. dimetilszulfoxidban hajtjuk végre, és reagensként a guanidint karbonát alakjában alkalmazzuk. A guanidin-reagenst azonban rendszerint erős savval, pl. sósavval képezett sója formájában adjuk a reakcióelegyhez, és a reakciót a guanidin felszabadításához szükséges, legalább ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében hajtjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ugyancsak új vegyületek. A (II) általános képletű vegyületeket a korábbiakban idézett szabadalmi leírásokban ismertetett módón állíthatjuk elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben X és Y együtt vegyértékkötést jelent és Z alkoxivagy tioalkil-csoportot képvisel, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzaldehid-származékokat ß-helyettesitett propionitrilekkel reagáltatjuk. A reakcióban a benzál-és benzil-izomerek elegye képződik. A Z helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelő benzaldehid-származékokat ß-amino-propionitrilekkel reagáltatjuk. Az X helyén hidrogénatomot és Y és Z helyén acetál-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk élő, hogy a megfelelő benzaldehid-származékokat alkanol és alkálifém-alkoxid jelenlétében ß-alkoxi-propionitrilekkel reagáltatjuk, vagy a megfelelő oc-benziliden-ß,ß-dialkoxi-propionitrileket redukáljuk. A fenti reakciókban kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-származékokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A 3,5-helyzetben alkil-csoportokkal helyettesített 4-alkoxi-benzaldehid-vegyületek előállítása során pl. a megfelelő alkilfenolokat dimetilformamiddal és foszforoxikloriddal (Vilsmeier—Haach reakció) vagy hexametiléntetraminnal reagáltatjuk (Organic Synthesis Coll. Vol. IV, 866. oldal, Chemical Abstracts 56, 11471 b, 57, 14981 i és 57, 16 459 i), majd a fenol-csoportot megfelelő alkilezőszerekkel, pl. alkilhalogenidekkel Vagy dialkil-szulfátokkal alkilezzük. A 3,4,5-trialkil-helyettesített (II) általános képletű vegyületeket a 7 007 108 sz. holland szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő a megfelelő benzoátokból. A benzoátokat dimetilszulfonnal vagy -szulfoxiddal reagáltatjuk, és a kapott termék karbonil-cso-5 portját alkoholos hidroxil-csoporttá redukáljuk. Az így kapott (ß-hidroxi-ß-fenil-etil)-metil-szulfont ß-amino-propionitrillel kezelve alakítjuk (II) általános képletű vegyületté. Az R1 és R 3 helyén azonos csoportokat tartalmazó 10 benzoát-vegyületeket előnyösen a következőképpen állítjuk elő: a megfelelő para-helyettesített acetofenon-származékokat, pl. p-etil-acetofenont a benzol-gyűrű 3,5-helyzetében Friedel—Crafts reakcióban alkilezzük. Reagensként 2—4 szénatomos alkilhalogenideket alkal-15 mázunk. A kapott alkilezett acetofenon-származékokat oxidáljuk, majd a kapott benzoesav-vegyületeket észterezzük. A Friedel—Crafts alkilezés 4-alkilezett acetofenon-származékok esetén különösen jó eredménnyel megy 20 végbe. Ha olyan benzoát-vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R1 és R 3 különböző csoportokat jelent, a szintézis első lépésében a megfelelő para-helyettesített acetofenon-származékokat pl. enyhe körülmények kö-25 zött végrehajtott Friedel—Crafts reakcióval mono-alkilezzük, majd a monoalkil-p-helyettesített acetofenon-származékokba Friedel—Crafts reakcióval egy további, az előzőtől eltérő alkil-csoportot viszünk be. A 3,4-dialkil-5-etil-vegyületeket — ahol az „alkil" csoport etil-30 -csoporttól eltérő gyököt jelent — pl. úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő p-alkil-acetofenont Friedel—Crafts reakcióban alkilhalogeniddel reagáltatjuk, a kapott 3,4--dialkil-acetofenont ismert módszerekkel — pl. frakcionált desztillációval — elkülönítjük a melléktermékektől, 35 majd etilbromiddal tovább alkilezzük. Az utóbbi reakcióban 3,4-dialkil-5-etil-acetofenonokat kapunk, amelyekből a korábbiakban ismertetett módon állíthatjuk elő a megfelelő benzoátokat. 40 A helyettesített acetofenonok oxidálását előnyösen hipokloritokkal vagy hipobromitokkal végezzük. Előnyösen hipokloritokat — pl. nátrium-hipokloritot — alkalmazunk, ezek a reagensek ugyanis könnyebben hozzáférhetők, és alkalmazásukkor a reakció könnyeb-45 ben megy végbe. A Friedel—Crafts alkilezéshez helyettesítetlen acetofenont is felhasználhatunk, azt tapasztaltuk azonban, hogy 4-alkil-acetofenonokból kiindulva a reakció meglepően jó hozammal és egyszerűen megy végbe. 50 Az oxidációs lépésben kapott helyettesített benzoesav-származékot úgy alakíthatjuk a megfelelő aldehiddé, hogy a vegyületet tionilkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket Rosenmund-reakciónak vetjük alá. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány sze-55 rint a (III) általános képletű vegyületek aminálásával is előállíthatjuk. A (III) általános képletben R1, R 2 és R 3 jelentése a fent megadott, és Q1 és Q 2 halogénatomot, pl. klóratomot jelent, vagy Q1 és Q 2 közül az egyik halogénatomot, míg a másik amino-csoportot jelent. A Q2 60 helyén halogénatomot és Q1 helyén amino-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő formilezett hidrofahéjsavésztereket guanidinnel reagáltatjuk, majd a 4' helyzetű hidroxil-csoportot pl. a 875 562 sz. brit szabadalmi 65 leírásban ismertetett körülmények között halogénatom-2
