166492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-tercier amino-1-hidroxi-etil)- 5-fenil-izoxazol-származékok előállítására
9 166492 10 punk. Kitermelés: 61%, az előző lépés kiindulási anyagára számítva. Op.: 98—99,5 C°. A terméket a vegyület hiteles mintájával (10. példa) keverékolvadáspont és infravörös abszorpciós spektrum alapján azonosítjuk. 12. példa (3. lépés) A 6. példa szerint előállított nyers kristályos 3-(2--metiltio-2-brómacetil)-5-fenil-izoxazolt (1,573 g) 10 ml benzolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 100,7 g morfolin és 10 ml benzol oldatát csepegtetjük keverés és jéghűtés közben. Az adagolás befejezése után a lombikot a jégfürdőből kiemeljük és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet (szuszpenziót) 3. sz. üvegszűrőn átszűrjük, majd 30 ml benzollal mossuk; ily módon a morfolin-hidrobromid sót (642,5 mg) eltávolítjuk. A szűrlet benzolos rétegét 2 X 50 ml vízzel mossuk és a vizes fázist 50 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,504 g kristályos maradékot kapunk. A nyers kristályokat szilikagél-oszlopon (Wakogel C—200; kereskedelmi név, 25 g) kromatográfiás úton frakcionáljuk. Eluálószerként 1: 2 arányú petroléterbenzol elegyet és 1: 1 arányú benzol-kloroform elegyet alkalmazunk. A két eluens-frakcióból összesen 1,261 g kristályos anyagot kapunk. A terméket metanolból átkristályosítjuk. Oszlopkristályok alakjában 1,177 g 3-(2-metiltio-2-morfolino-acetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. Op.: 124—126 C°. Kitermelés: 73,7%. Analízis: C16 H 18 O s N 2 S képletre számított: C% =60,37; H% =5,70; N% =8,80; S%= 10,05; talált: C% =60,12; H% =5,65; N% =8,62; S%=9,89. IR:|/ max (cm-1) 2965, 2875, 1705, 1615, 1575, 1495, 1445, 1260, 1140, 1115, 1055, 1010, 950, 925. 13. példa (3. lépés) A 3. példában leírt eljárással analóg módon előállított nyers kristályos 3-(2-metiltio-2-klór-acetil)-5-fenil-izoxazolt (1,38 g) a 12. példában leírtak szerint reagáltatjuk. 1,071 g 3-(2-metiltio-2-morfolino-acetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. Kitermelés: 67,0%, az előző lépés kiindulási anyagára számítva. 14. példa (4. lépés) 700 mg (2,2 millimól) a 12. vagy 13. példában leírt módon előállított 3-(2-metiltio-2-morfolino-acetil)-5--fenil-izoxazolt 16 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz részletekben 152,7 mg (4,04 millimól) nátriumbórhidridet adunk 50 C°-on 10 perc alatt. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 60 C°-on 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml víz hozzáadása után 2 X 30 ml benzollal extraháljuk. Az extraktot 2 X 30 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,25 g kristályos maradékot kapunk. Átkristályosítás után tűkristályok alakjában 0,133 g (22,2%) 3-(2-5 -morfolino-l-hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazolt kapunk. Op.: 133,5—135,5 C°. A terméket a vegyület hiteles mintájával keverékolvadáspont és infravörös spektrum alapján azonosítjuk. 10 15. példa (kombinált módszer, 1—4. lépés) 23 g (0,295 mól) dimetilszulfoxidhoz nitrogén-atmoszférában 3,5 g (0,09 mól) nátriumamidot adunk és oldódás 15 céljából 70+5 C°-os olajfürdő-hőmérsékleten keverés közben melegítjük. A kapott oldatot 10 ml toluollal hígítjuk, majd jéghűtés közben 4 perc alatt 10 g (0,049 mól) 3-metoxikarbonil-5-fenil-izoxazol és 100 ml toluol oldatába öntjük. 20 Az adagolással egyidejűleg exoterm reakció játszódik le és a nátriumsó kiválik. A viszkózus reakcióelegyet jéghűtés közben 30 percen át keverjük. A kiváló (3--metilszulfinilnátriumacetil)-5-fenil-izoxazol-nátriumsót vagy nátrium-l-(5-fenil-izoxazol-3-il)-2-metilszulfinil-25 eténoxid)-ot 3. sz. üvegszűrőn leszűrjük és 100 ml toluollal mossuk. A szűrletből a toluolt és a dimetilszulfoxidot regeneráljuk. A kapott nátriumsó tautomer szerkezete a (VI) képletnek felel meg (keto- vagy enol-forma). 30 lACHCla IR:F max (cm"1) 1615, 1595, 1575, 1530, 1440, 1355, 990, 975, 840, 750 és 580. Op.: 198—202 C°. A terméket 100 ml toluolban szuszpendáljuk és 10 perc 35 alatt keverés és jéghűtés közben 11,9 g (0,1 mól) tionilkloridot adunk hozzá. Az exoterm reakció simán lejátszódik. A reakció során nátriumklorid válik ki és a nátriumsó a reakcióelegyben feloldódik. A tionilklorid hozzáadása után a reakcióelegyet 40 ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, az oldhatatlan anyagot (pl. nátriumkloridot) 3. sz. üvegszűrőn leszűrjük és 100 ml toluollal mossuk. A toluolos rétegeket egyesítjük és vákuumban 45 C°os fürdő-hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kristályos 45 maradék (16,4 g) nyers 3-(2-metiltio-2-klór-acetil)-5--izoxazolból áll. A kapott nyers kloridot tisztítás nélkül 50 ml toluollal elegyítjük és a klorid teljes feloldása céljából 45 C°-ra melegítjük. Az oldathoz a fenti hőmérsékleten keverés 50 közben egyszerre 9,5 g (0,11 ml) piperidint adunk. A piperidin hozzáadása után piperidin-hidroklorid válik ki, mely az oldatot viszkózussá teszi, azonban a keverést további 40 percen át folytatjuk. A hidroklorid sót 3. sz. üvegszűrő segítségével eltávolítjuk és 100 ml toluollal 55 mossuk. A toluolos rétegeket (szűrlet és mosóvizek) egyesítjük és vákuumban 45 C°-os fürdő-hőmérsékleten szárazra pároljuk. Kristályos maradék alakjában 22,7 g nyers 3-(2-60 -metiltio-2-piperidinoacetil)-5-fenil-izoxazolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül 100 ml metanolban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 10 perc alatt részletekben 1,4 g (0,037 mól) nátriumbórhidridet adunk. Merkaprán-65 gáz fejlődése közben exoterm reakció ( + 37 C°) játszó-5
