166488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenetil-1-fenil- izoindolok előállítására
3 166488 4 juk elő. Célszerűen 40 és 100 C°, előnyösen 40 és 80 C között vízzel elegyedő oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, például a metanolban vagy etanolban hidrolizálunk. A c) eljárásváltozatot a következőképpen hajthatjuk végre: Egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel célszerűen 0 és 80 C°, előnyösen 20 és 30 C° között reagáltatunk, és oldószerként dimetilformamidot használunk. A reakcióidő 1—5 óra. A fenti eljárásváltozatok szerint előállított I általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Az la általános képletű vegyületeknek két aszimmetrikus szénatomjuk van, és ezért optikai izomerjeik alakjában fordulhatnak elő, nevezetesen d1 d 2 , d]l 2 , d^ és 1^2 alakban, ezek racém keveréke, nevezetesen dx d 2 (ÍJa és d1 l 2 )d 2 l 1 , valamint diasztereomerjeik keveréke, nevezetesen djd^d^ és l1 l 2 )d 2 l 1 alakjában. Az Ib általános képletű vegyületeknek csak egy optikailag aktív centrumuk van, és ezért optikai izomerjeik vagy racemátjaik alakjában fordulnak elő. Mindezek a módosulatok a találmány keretébe tartoznak. Az a) eljárásváltozatban diasztereomer keverékeket kapunk, míg a többi eljárásban olyan vegyületeket, amelyek alakja a kiindulási vegyületek alakjától függ. A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1( R 2 és R 5 a fenti jelentésűek — egy alkálifémhidriddel reagáltatunk. Álkálifémhidridként célszerűen nátriumvagy káliumhidridet használunk. Az eljárás többi részét a c) pontban leírt módon végezhetjük. A kapott II általános képletű vegyületek ismert módon elválaszthatók és tisztíthatók. A kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületek ismertek, vagy V általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben M, Rx és R 2 a fenti jelentésűek — egy trialkiloxóniumtetrafluoroboráttal, előnyösen trietiloxóniumtetrafluoroboráttal iners oldószerben , például klórozott szénhidrogénben, például metilénkloridban, 20 és 30 C° között 2—16 óra alatt végzett reagáltatásával állíthatók elő. A III általános képletű vegyületek előállítását W. D. Langley [Organic Syntheses Coll. Vol. I, 127 (1941)] és R. M. Cowper és L. H. Davidson [Organic Syntheses Coll. Vol. II, 480 (1943)], az V általános képletű vegyületek előállítását a 6 402 928 számú holland közzétett szabadalmi bejelentés és a Chem. Abstr. 62, 6438 (1965) ismertetik. Az I általános képletű vegyületek értékes kiindulási anyagok más gyógyhatású izoindolszármazékok előállítására, például a 164 831 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. /, példa 1 -(p-Klórfenacil)-1 -(p-klórfenil)-3-etoxi-1 H-izoindol Keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 2,5 literes lombikba 50 ml vízmentes dimetilformamidba 5,4 g nátriumhidridet teszünk, és hozzácsepegtetjük 54,5 g l-p-klórfenil-3-etoxi-lH-izoindolnak 500 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A hozzáadás után a keveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 47 g 5 p-klórfenacilbromidnak 500 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot víz-10 zel mossuk és bepároljuk. l-(p-klórfenacil-l-(p-klórfenil)-3-etoxi-lH-izoindolt kapunk. Olvadáspontja 99— 101°. Kitermelés: 80%. 2. példa Az 1. példában leírttal analóg módon a) l-fenil-3-etoxi-lH-izoindol-nátriumot p-klórfena-20 cilbromiddal, b) l-p-fluorfenil-3-etoxi-lH-izoindol-nátriumot p-klórfenacilbromiddal, c) l-p-metoxifenil-3-etoxi-l H-izoindol-nátriumot p-klórfenacilbromiddal, 25 d) l-m-fluorfenil-3-etoxi-lH-izoindol-nátriumot p-klórfenacilbromiddal, e) l-(3,4-diklórfenil)-3-etoxi-lH-izoffidol-nátriumot p-klórfenilacilbromiddal és f) l-p-klórfenil-3-etoxi-lH-izoindol-nátriumot 3,4-30 -diklórfenacilbromiddal körülbelül egyenértékű mennyiségben reagáltatva a következő vegyületeket kapjuk: a) l-fenacil-l-(p-klórfenil)-3-etoxi-lH-izoindol (op. 82—85°, kitermelés: 90%), 35 b) l-(p-fluorfenacil)-l-(p-klórfenil)-3-etoxi-l H-izoindol (op. 96—98°, kitermelés: 40%), c) l-(p-metoxifenacil)-l-(p-klórfenil)-3-etoxi-lH-izO-indol (op. 116—119°, kitermelés: 65%), d) 1 -(-fluorfenacil)-1 -(p-klórfenil)-3-etoxi-1 H-izoin-40 dol (op. 100—103°, kitermelés: 47%), e) l-(3,4-diklórfenacil)-l-(p-klórfenil)-3-etoxi-lH-izoindol (op. 90—94e , kitermelés: 50%), f) 1 -(p-klórfenacil)-l-(3,4-diklórfenil)-3-etoxi-lH-izoindol, (op. 130—132°, kitermelés: 71%). 3. példa 50 1 -(a-Hidroxi-p-klórfenetil)-1 -(p-klórfenil)-3-etoxi-1H-izoindol 10,4 g l-p-klórfenil-l-(4'-klórfenacil)-3-etoxi-lH-izo-55 indolnak 100 ml vízmentes etanollal készült oldatához 3 g nátriumbórhidridet adunk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot vízzel 60 semlegesre mossuk, majd káliumkarbonáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 11,5 g szilárd maradékot kapunk (op. 120—123°), amelyet kovasavgélen kromatografálva 2 racém keveréket kapunk. Az A keverék olvadáspontja 144—146° (6,3 g) és a B keverék olvadás-65 pontja 136—138° (1,8 g). 2
