166486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo-4H-benzo- (4,5)ciklohepta- (1,2-B) tiofén-2-ecetsav-származékok előállítására

3 166486 4 kénsav vagy foszforsav vagy erős szerves savak, mint a szerves szulfonsavak vagy alkálihidroxid-oldatok, mint a 10—50%-os nátrium- vagy káliumhidroxid-oldat jelenlétében végezhetjük. A cianocsoportnak a karboxilcsoporttá való közvetlen átalakítására a II általános képletű vegyületeket például vízzel, adott esetben iners, vízzel elegyedő szerves oldószer, például alkohol, mint az etanol, amilalkohol vagy etilénglikol, vagy éter, mint a díoxán, vagy ecetsav hozzáadásával savas katalizátor jelenlétében 60 és 120 C° között, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén vagy erős bázisos katalizátorjelenlétében 20 és 150 C° között melegítjük. A cianocsoportnak észtercsoporttá való átalakítására egy II általános képletű vegyületet egy R3OH általános képletű alkoholban, amely előnyösen az alkalmazott II általános képletű vegyülettel egyenértéknyi mennyiségű vizet tartalmaz, adott esetben a fent említett oldószerek hozzáadásával savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében körülbelül 50—100 C°-on reagáltatjuk. Kívánt esetben egy II általános képletű vegyületet először az alkohollal átalakítunk a megfelelő iminoéterré, majd ezt előnyösen egyenértéknyi mennyiségű vízzel észterré hidrolizáljuk. Az Ib általános képletű vegyületek b) eljárásváltozat szerinti alkilezését például úgy végezhetjük, hogy egy 1b általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel, előnyösen olyan III általános képletű vegyülettel, amelynek képletében X halogénatomot vagy meziloxi- vagy toziloxicsoportot jelent, iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint a toluol vagy benzol, vagy éterben, mint a dioxán vagy dietiléter, előnyösen bázisos kondenzálószer, például nátriumamid vagy -hidrid jelenlétében körülbelül 25 és 100 C° között körülbelül 30 perctől 24 óráig reagáltatunk. A IV általános képletű vegyületek c) eljárásváltozat szerinti oxidációját például iners erős, nem oxidálható ásványi sav, előnyösen perklórsav jelenlétében végezzük. Tallium(III)sóként előnyösen tallium(III)nitrátot vagy ebből in situ előállított tallium(III)triperklorátot használhatunk. Egy V általános képletű alkohol, előnyösen metanol vagy etanol mellett további iners szerves, előnyösen vízzel elegyedő oldószert, például primer egyvagy többértékű kevés szénatomos alkanolt, ciklusos étert, mint a dioxán, dimetilformamidot vagy aromás szénhidrogéneket is, mint a benzol vagy toluol, használhatunk. A reakcióelegy hőmérséklete előnyösen körülbelül 0 és 50 C° között van, és a reakcióidő körülbelül 0,5—30 óra. Az eljárásváltozat egyik előnyös módja szerint például egy IV általános képletű vegyületnek aromás szénhidrogénnel vagy kevés szénatomos alkohollal készült oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk a tallium(III)trinitrát 1—1,5-szörös moláris mennyiségét és 70%-os vizes perklórsav 1—10-szeres moláris mennyiségét tartalmazó kevés szénatomos alkohollal, például metanollal vagy etanollal készült oldathoz, amely adott esetben 15-szörös moláris mennyiségig terjedő nátriumperklorátot is tartalmaz, és a reakcióelegyet körülbelül 10—20 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A d) eljárásváltozat szerint az le általános képletű észtereket ismert módon a megfelelő karbonsavakká hidrolizálhatjuk, például úgy, hogy vízzel, adott esetben iners, vízzel elegyedő szerves oldószer hozzáadásával savasán, például az előzőkben említett savas katalizátorok jelenlétében, vagy lúgosán, például az előzőkben említett bázisos katalizátorok jelenlétében hidrolizáljuk. A savas hidrolízist például 60 és 120 C° között, előnyösen a reakciókeverék forráspontján végezhetjük, és körülbelül 5 perctől körülbelül 5 óráig tarthat. A lúgos hidrolízist 5 körülbelül 20 és 150 C° között hajthatjuk végre. A kapott I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékektől ismert módon elválaszthatjuk, és tisztíthatjuk. Az Id általános képletű savakat kívánt esetben átalakíthatjuk sóikká, és viszont. 10 A kiindulási vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő: a') A Ha általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj, R2

és A a fenti jelentésűek — például úgy állíthatjuk elő, hogy IIb általános képletű vegyületeket 15 — ebben a képletben R2

és A a fenti jelentésűek — III általános képletű vegyületekkel a b) eljárásváltozat reakciókörülményei között reagáltatunk. b') A II általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy VI általános képletű vegyületeket 20 — ebben a képletben R^ R2

és A a fenti jelentésűek — fémcianiddal reagáltatunk. Előnyösen alkálicianidokat, például nátrium- vagy kálimucianidot, vagy réz(I)cianidot használunk. A reakciót például iners oldószerben, mint a víz, aceton, kevés szénatomos alkoholban vagy 25 dimetilformamidban vagy víz és az említett szerves oldószerek elegyében, adott esetben fémjodid, mint a nátrium- vagy káliumjodid hozzáadásával végezhetjük. A reakcióelegy hőmérséklete 10 és 150 C° között, előnyösen 50 és 120 C° között lehet, és a reakcióidő körül^ 30 belül 30 perctől 24 óráig tart. c') A VI általános képletű vegyületeket például a VII általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2 és A a fenti jelentésűek — klóralkilezésével állíthatjuk elő, például oly módon, hogy egy VII általános képletű 35 vegyület és egy VIII általános képletű aldehid, vagy polimerjei — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű — keverékét savas oldatban, például vizes sósavban vagy ecetsavban hidrogénkloridgáz bevezetésével, vagy tömény sósavban körülbelül —20 és +80 C° között, 40 előnyösen —10 és +15 C° között körülbelül 2—70, előnyösen 8—12 óra hosszat reagáltatjuk. d') A IV általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy VII általános képletű vegyületeket acetilezünk. Az acetilezést ismert módon végezhetjük, 45 például ecetsavanhidriddel katalizátor, például ortofoszforsav jelenlétében körülbelül 50 és 150 C° között vagy egy acetilhalogeniddel Friedel-Crafts-katalizátor, például alumíniumklorid jelenlétében Friedel-Crafts-acilezés reakciókörülményei között. 50 Az 1 470 263 számú Német Szövetségi Köztársaság-i közzétételi iratokból ismertek a VII általános képletű 4-oxo-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]tiofén-származékok — ebben a képletben R2 és a A a fenti jelentésűek —, de ezeknek nincs farmakológiai hatásuk, hanem közbülső 55 vegyületekként szerepelnek a hisztaminolitikus hatású, a 4-helyzetben N-alkil-piperidilén-csoporttal szubsztituált benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-származékok előállítása során. Az új vegyületek az ismertektől kémiai szerkezet tekintetében abban különböznek, hogy a tio-60 féngyűrű 2-helyzetében egy sav- vagy észtercsoportöt tartalmaznak, és kitűnnek antiflogisztikus hatásukkal. Az I általános képletű heterociklusos vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik az irodalomban eddig még le nem írt új vegyületek. A vegyü-65 leteknek értékes farmakodinamikus tulajdonságaik 2