166477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített piperidino-alkanol származékok előállítására
166477 3 4 í R3 hidrogénatomot jelent vagy R2 és R 3 együtt egy második kötést létesít azok között a szénatomok között, amelyekhez az R2 és az R3 helyettesítők kapcsolódhatnak, n 1—3 értékű pozitív egész szám és 5 Z tienil-, fenil- vagy helyettesített fenilgyököt képvisel, ahol a helyettesített fenilgyűrűn levő szubsztituens a fenil gyűrű para-helyzetében kapcsolódhat, továbbá halogénatom, így klór-, fluor- vagy brómatom, 1—4 szénatomos, egye- 10 nes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkil-csoport, 1—4 szénatomos rövidszénlán. cú alkoxi-csoport, di-(rövidszénláncú)-alkil/ " , arninb-csoport, vagy valamely helyettesített monociklusos heterociklusos csoport, így pir- 15 , n ,, ,rolidinoJ , piperidino-, morfolino- vagy N-(rövidszénláncú)-alkilpiperazino-csoport lehet. Az előnyösnek mondott (V) általános képletű, találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek azok 20 a származékok, amelyekben n értéke 3. A találmány oltalmi köre kiterjed az előzőekben említett találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóira, geometriai izomerjeire és ezek sóira is. 25 A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói a megfelelő savakkal alkotott addíciós sók. Megfelelő szervetlen savak példái a következők: klórhidrogén, brómhidrogén, kénsav, foszforsav és hasonló savak. Megfelelő szerves savak a kö- 30 vetkezők: karbonsavak, például ecetsav, propionsav glikolsav, piroszőlősav, tejsav, almasav, maionsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav és dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-aminobenzoesav, 4-hidr- 35 oxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, mandulasav és hasonló savak; szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, ß-hidroxietanszulfonsav és hasonló savak. 40 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek példáiként a következőket említjük meg: a-(p-fluor-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino-butan-1-ol, 4-(difenil-metil)-a-(p-fluor-fenil)-piperidino-butan-l-ol, 45 4-(difenil-metil)-a-(p-etoxi-fenil)-piperidino-propanol-l-ol, 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-a-(p-morfolino-fenil)-piperidino-butano-1-ol, a-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-1 - 50 -piperidino-butan-1-ol, 4-(difenil-metilén)-a-(2-tienil)-piperidino-butan-l-ol, 4-(difenil-metilén)-a-(p-fluor-fenil)-piperidino-butan-l-ol, 4-(difenil-metilén)-a-(p-metoxi-fenil)-piperidino-butan- [55 -l-ol, 4-(difenil-metilén)-a-(p-dimetilamino-fenil)-piperidino-propan-1-ol, 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-«-piperidino-propan-l-ol, 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-a-fenil-piperidino-etanol, 60 4-(difenil-metil)-a-(p-izopropil-fenil)-piperidino-butan-l-ol. A találmány szerinti vegyületek antihisztaminokként, allergiaellenes szerek hatóanyagaiként és bronchus-tágítókként használhatók, beadhatók önmagukban vagy 65 alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt. E vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények szilárd vagy folyadék alakúak, például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan, például szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, orron keresztül vagy nyálkahártyán át, így az orr, torok és légcső nyálkahártyáján keresztül, például olyan aeroszol spray-ben, amely a találmány szerinti vegyületek spray vagy száraz por alakú kis részecskéit tartalmazza, adhatók be. Az adagolt új vegyületek mennyisége változó lehet és függ a betegtől és a beadás módjától. A beadott új vegyületek mennyisége tág határok között ingadozhat, mégpedig a testsúly kg-jára számítva 0,01 mg és 20 mg között változhat az elérni kívánt hatásnak megfelelően. A kívánt antihisztamin, allergiaellenes és bronchustágító hatás például elérhető olyan tabletták naponta 1—4 alkalommal való beadása útján, amelyek a találmány szerinti vegyületeket 1—50 mg mennyiségben tartalmazzák. A szilárd adagolási egységek a szokásos típusúak lehetnek, így a szilárd forma az ismert zselatin típusú kapszula lehet, amely találmány szerinti új vegyületet és vivőanyagot, csúsztató anyagot, semleges töltőanyagokat, mégpedig laktózt, szacharózt, kukoricakeményítőt és hasonló anyagokat tartalmaz. Egy másik kiviteli forma esetén az új vegyületeket hagyományos tablettaalapokkal, így laktózzal, szacharózzal, kukoricakeményítővel és hasonló anyagokkal, továbbá kötőanyagokkal, így arabgumival, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel vagy alginsavval és csúsztatószerrel, így sztearinsavval vagy magnéziumsztearáttal együtt tablettázzuk. Az új hatóanyagok beadhatók e vegyületek fiziológiailag elfogadható hígítókkal és valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal, amely steril folyadék, így víz vagy olaj lehet, készített oldatai vagy szuszpenziói alakjában. E készítményekhez felületaktív anyagok és egyéb gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok is adhatók. Olajként kőolajtermékek, állati és növényi eredetű olajok vagy szintetikus olajok, mint például földimogyoróolaj, szójaolaj, ásványolajtermékek és hasonló olajok említhetők. Általában víz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukor-oldatok, továbbá glikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol az előnyös folyékony vivőanyagok, különösen befecskendezhető oldatok készítésénél. Aeroszolként történő használatra az új vegyületeket oldat vagy szuszpenzió alakjában nyomás alatt levő tartályba visszük gázalakú vagy cseppfolyósított hajtóanyaggal, például diklórdifluormetánnal, diklórdifluormetán és diklórdifluoretán elegyével, széndioxiddal, nitrogénnel, propánnal és hasonló anyagokkal, továbbá szokásos adalékanyagokkal, így segédoldószerekkel és nedvesítő szerekkel, amennyiben erre szükség van vagy ez kívánatos. Az új vegyületek beadhatók nyomás nélküli készülék segítségével, így ködképző vagy porlasztó segítségével. A találmány szerinti vegyületek hatásának szemléltetésére a következő táblázat néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyület azon mennyiségét tünteti fel, amely a tengerimalacokon, intradermálisan beadott ly 2
