166462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A 3-amino-2,4,6-trijódbenzol új ciklusos amidin-származékai előállítására

3 166462 4 anyagként alkalmazhatók. A 277 223 sz. osztrák szabadalmi leírás fenilimino-azacikloalkánokat sorol fel, amelyek különböző hypertonias betegségek kezelésére szolgálnak. Az (I) általános képletű vegyületek röntgenkontrasztanyagok, amelyeket főként az epe választ ki. Ezek a vegyületek csekély toxicitásukkal és a szervezetből való gyors kiválasztódásukkal tűnnek ki, a fehérjéhez meglepően kismérvű kötődést mutatnak, amelyet a szervezetből való gyors és könnyű eltávolíthatóság jeleként kell értékelni. Ezek között a vegyületek között vannak olyanok, amelyek intravénás kontrasztanyagokként használhatók és vannak olyanok is, amelyek perorálisan adhatók be, mimellett az utóbbiak úgynevezett gyors cholecystographiás szerekként ismeretesek, azaz olyan szerek, amelyek 5 óra elteltével a beadás után legnagyobb részben kiválnak és így lehetővé teszik, hogy a beadást és a vizsgálatot egy napon lehessen elvégezni. Intravénás epekontrasztanyagok elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében /Rr X egy —CO—N\ általános képletű csoport, ahol Rx

hidrogénatomot jelent és az R hidroxilcsoportot tartalmaz. A ß-{N-[3-(l-(2'-hidroxietil)-pirrolidiniliden-2-imino)-2,4,6-trijódbenzoil]-amino}-a-metil-propionsavat, illetve ennek sóit, mint értékes vegyületeket különösen ki kell emelnünk. A többi vegyület, ideszámítva azokat is, amelyekben X egyszeres kötést jelent, elsősorban perorálisan beadható röntgenkontrasztanyag, így például a ß-{N-[3-(l-(3'-metoxipropil-pirrolidinilidén-2-imino)-2,4,6-trijód-benzoil]-N-3-metoxi-propil-amino}-propionsav nem kapcsolódik fehérjéhez, i.v. toxicitása 1,38 g/kg és 5 óra múlva a beadott mennyiség 91%-a kiválasztódik az epén keresztül. Hasonló kedvező értékeket mutatnak például a következő vegyületek is: ß-{N-[3-(l-(2'-metoxietil)-pirrolidiniliden-2-imino)-2,4,6-trijódbenzoil]-amino}-propionsav, ß-{N-[3-(l-(3'-metoxipropil)-pirrolidinilidén-2-imino)-2,4,6--trijódbenzoil]-amino}-<x-metil-propionsav, ß-{N-[3-(l-(3'-metoxipropil)-pirrolidinilidén-2-imino)-2,4,6-trijódbenzoil]-N-(3-metoxipropil)-amino}-propionsav és a ß-{N-[3-(l-(2'-hidroxietil)-pirrolidinilidén-2-imino)-2,4,6-trijódbenzoil]-N-allil-amino}-propionsav. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az jellemzi, hogy egy (II) általános képletű aminovegyületet — e képletben a —COC1 csoportot vagy egy —X—Y— —COO-alkil általános képletű csoportot jelent, ahol X és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, alkil pedig egy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel — egy (III) általános képletű laktámmal, ahol Z és R az (I) képletnél megadottakat jelenti és 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva legalább 1 mól foszforoxikloriddal reagáltatunk, emellett mind az R, mind az Rx szubsztituensekben jelenlevő hidroxilcsoportokat a reakció előtt könnyen elszappanosítható csoportokkal, előnyösen acilcsoportokkal védjük, ezt követően, ha a (II) általános képletű kiindulóanyagban A jelentése —COC1 csoport volt, a kapott kondenzációs terméket egy (IV) általános képletű aminnal, ahol alkil valamely rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, Rx és Y jelentése pedig megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, reagáltatjuk, majd a kapott savamidöt a jelenlevő elszappanosítható védőcsoportok, valamint kívánt esetben az észtercsoportok elszappanosításával szabad hidroxil-, illetve karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a savas vagy bázisos I. általános képletű vegyületeket sókká 5 alakítjuk át, illetve ilyen sókból felszabadítjuk. A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű laktámokkal való reakcióját célszerűen oldószerben végezzük. Ez az oldószer valamely közömbös szerves oldószer, így kloroform, dioxán, éter, etilacetát 10 vagy toluol lehet. A (III) általános képletű reakciópartner maga is szolgálhat oldószerként, továbbá használhatunk oldószerként feleslegben levő foszforoxikloridot is. A reakciót célszerűen a hőmérséklet emelésével gyorsítjuk, előnyösen az oldószer forráspontján dolgo-15 zunk. E reakciólépés során klórhidrogén válik szabaddá. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű laktam hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt a reakció előtt meg 20 kell védeni, mivel e csoport foszforoxikloriddal szemben nem közömbös. Ugyancsak meg kell védeni az Rx gyökben levő hidroxilcsoportokat is, amennyiben X egy /Rí —CO—N—x általános képletű csoportot képvisel. 25 Erre a célra bármely olyan védőcsoport alkalmas, amely a reakciót követően savas vagy bázisos kezelés útján lehasítható. Legkedvezőbbnek az acilezés bizonyult, előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoporttal. Amennyiben a (II) általános képletű vegyületeknél 30 A savkloridcsoportot jelent, a laktámmal való reakciót savamidcsoport keletkezésének kell követnie. Ehhez a reakcióhoz célszerű vagy a nyers savkloridhidrokloridot vagy a lúgosítással felszabadított és ezt követően izolált bázisokat felhasználni. A (IV) általános képletű 35 aminokkal történő reakció exoterm, az átalakulást a reakció lezajlása után rövid ideig tartó melegítéssel teljessé tehetjük. A védőcsoportokat mindezeknek a reakciólépéseknek a befejezése után hasítjuk le. Ezt a lehasítást a mo-40 lekula oldalláncában levő észtercsoportok elszappanosításával köthetjük össze, amennyiben ilyen csoportok vannak és az észtercsoport jelenléte a végtermékben nem szükséges. A lehasítást és az elszappanosítási azonban egymás után tetszés szerinti sorrendben is elvégez-45 hetjük. A szabad savak a vizes oldatokból többnyire elég tiszta, de amorf formában csapódnak ki és nem mutatnak éles, jellegzetes olvadáspontértékeket. A keletkező (I) általános képletű vegyületek, ameny-50 nyiben savak, szabad savakként vagy ezek sóiként különíthetők el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vegyületeket az amidincsoport sóiként különítjük el oly módon, hogy a szabad bázist erős savakkal, például ásványi savakkal kezeljük. 55 A találmány szerinti vegyületek alkalmas sói különösen a nátrium-, lítium- és ammóniumsók, az alkáliföldfémek, így a kalcium sói, valamint a nem mérgező szerves bázisok, így glukózamin, metilglukózamin, etanolamin, dietanolamin, glukamin, metilglukamin és más 60 bázisok sói. Savaddíciós sóként például klórhidrátokat, szulfátokat, acetátokat, fumarátokat, szukcinátokat és tartarátokat alkalmazhatunk. A szerkezet alapján izoméria lehetséges. Az izomerek szétválaszthatok és előállításuk ugyancsak a találmány 65 oltalmi körébe tartozik. 2