166457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-(5-1H-tetrazolil)-kromoniloxi]-2-hidroxi-1-fenoxi-propán-származékok előállítására
5 166457 6 riumkromoglikátot alkalmazunk, amelyet az allergiás asztma és szénanátha kezelésére alkalmaznak. Az I általános képletű vegyületeknek gyulladáscsökkentő hatásuk is van. A vegyületek a gyulladáscsökkentő hatást a bőrön vagy szemen, helyi alkalmazás során fejtik ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítmények ismert hordozó és segédanyagokat tartalmazhatnak. Az asztma kezelésére a gyógyászati készítményt célszerűen inhaláció útján adjuk be. Gyógyászati készítményként előállíthatunk szuszpenziót vagy oldatot, ez esetben a hatóanyagot vízben vagy megfelelő alkoholban oldjuk. A vegyületeket aerosol formájában ismert módon készítjük el, nyomás alatti tartályokban. A vegyületeket szilárd hígító anyaggal por formájában inhalációs célra is elkészíthetjük. A felhasználásnak további lehetséges módjai: szublingvális, vagy orális tabletta, kúp, intravénás injekció vagy infúzió. A készítmény az I általános képletű vegyület mellett egyéb komponenseket is tartalmazhat, így pl. bronchustágítókat, mint például ß-adrenerg típusú izo- vagy orciprenalint [Negwer 1526 ill. 1528 (1971)] vagy salbutamolt [Negwer 2030 (1971)] vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit. A gyógyászati készítmény 0,1—10% hatóanyagot tartalmaz. Abban az esetben ha a készítményben salbutamolt vagy izoprenalint vagy orci-prenalinszulfátot alkalmaztunk, ezek koncentrációja célszerűen 0,1 és 5% között van. 1. példa l-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán. 5,0 g l-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karbetoxi-kromon-5-il-oxi)-propánt 40 ml etanolban oldunk, majd 0 °C-ra lehűtjük és vízmentes ammóniával telítjük. A csapadékot szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 3,9 g krémszínű port kapunk. Op.: 180—182 °C. Analízis a QgHyNOgCl képletre: számított C: 58,17% H: 4,26%; N: 3,58%; Cl: 9,38%; talált C: 58,54%; H: 4,14%; N: 3,59% Cl: 9,10%. A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: l-(4-bróm-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-(4-jód-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-(4~fluor-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; l-(2,4-diklór-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; és l-(2,4-difiuor-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido-kromon-5-il-oxi)-propán; kiindulási anyagként a megfelelő l-(szubsztituált-fenoxi)-2--hidroxi-3-(2-karbetoxi-kromon-5-il-oxi)-propánt alkalmazzuk. 2. példa l-(4-klór-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-5-il-oxi)-propán. 2,2 g l-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karboxamido--kromon-5-il-oxi)-propánt és 9,5 g p-toluolszulfonilkloridot 20 ml piridin és 20 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Ezt követően a reakcióelegyet keverés közben 70 °C-on 90 percig tartjuk, majd 200 ml vízhez önt-5 jük és megsavanyítjuk. Ragadós, barna színű terméket kapunk, ezt szűrjük, kismennyiségű etanollal mossuk, majd etanolból átkristályosítva halvány színű, tűs kristályokhoz jutunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 138—140 °C. Hozam: 1,0 g. 10 Analízis a C^^NOgCl. 2Ha O képletre: számított C: 55,73%; H: 3,33%; N: 3,38%; Cl: 8,44%; talált C: 55,02%; H: 4,17%; N: 3,22%; Cl: 8,15%. 15 3. példa 1 -(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-1 H-tetrazolil)-kro-20 mon-5-il-oxi]-propán-monohidrát előállítása. 0,6 g l-(4-klór-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-5-il-oxi)-propánt, 0,18 g nátriumazidot, 0,15 gammóniumkloridot és 15 ml dimetilforrnamidot keverés közben 3 óra hosszat 90 °C-on hőkezelünk. Hűtés után 25 leszűrjük a szilárd anyagot, az oldatot 200 ml vízhez öntjük, majd híg sósavval 1 pH-ra savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, majd 1 óra hosszat 80 °C-on 50 ml 2n sósav-oldattal hőkezeljük. Hűtés után a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd fehér por 30 formájában 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 211—213 °C. Analízis a C19 H 15 N 4 0 5 C1.H 2 0 képletre: számított C: 52,59%; H: 3,78%; N: 12,78%; Cl: 8,35%; 35 talált C: 52,07%; H: 3,96%; N: 12,93%; Cl: 8,38%. A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: l-(4-bróm-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-lH-tetrazolil)-kro-40 mon-5-il-oxi]-propán; l-(4-jód-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-- lH-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán; l-(4-fluor-fenoxi)-3-[2-(5-lH-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán; 1--(2,4-diklór-fenoxi)-2-hidroxi-3-[2-(5-lH-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán; és l-(3-trifluormetil-fenoxi)-2--45 -hidroxi-3-[2-(5-lH-tetrazolil)-kromon-5-il-oxi]-propán. Kiindulási anyagként a megfelelő l-(szubsztituált-fenoxi)-2-formiloxi-3-(2-ciano-kromon-5-il-oxi)-propánt alkalmazzuk. A műveletsorán a 3. példában leírtak szerint járunk el. 4. példa l-(4-ciano-fenoxi-(2-hidroxi-3)-2-karboxamido-kro-55 mon-5-il-oxi)-propán. l-(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-(2-karbetoxi-kromon-5-il-oxi)-propánt 200 ml kloroform és 200 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd ammóniával telítjük. A csapadékot szűrjük, etanollal 60 mossuk, szárítjuk; halványsárga por formájában 18,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 212—214 °C. Analízis a C20 H 16 N 2 O 6 H 2 O képletre: számított C: 59,91%; H: 4,41%; N: 7,00%; 65 talált C: 60,03%; H: 4,56%; N: 7,03%. 3
