166455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo [4,5-B] piridinek előállítására
3 166455 4 — az ismert nagyhatású gyulladásgátló anyagokhoz hasonlóan — a szervezetben gátolják a prosztaglandin-E szintézisét. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatásának vizsgálata során 6—6, Sprague Dawley törzsbe tartozó, 150 ± 15 g testsúlyú hím patkánynak orálisan beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd a hatóanyag beadása után 1 órával a patkányok jobb hátsó lábába bőr alá 0,1 ml 1%-os carrageenin-szuszpenziót injektáltunk. Közvetlenül az injekció beadása után, illetve 3 óra elteltével higany-kiszorításos módszerrel megmértük a patkányok lábának térfogatát, és az adatokat feljegyeztük. A két térfogat közötti különbség a carrageenin által okozott ödéma térfogatának felel meg. A hatóanyagokat 0,5%-os methocelben oldva vagy szuszpendálva adagoltuk. A kontroli-kísérletben az állatoknak csak methocelt adtunk. A %-os gátlás értékeit az 1. táblázatban közöljük. 1 táblázat R Rl %-os gátlás 4-fluor-fenil-H 28 3-nitro-fenil-H 21 2-fluor-fenil H 64 4-fenil-fenil-H 0 2,5-difluor-fenil-H 18 2-bróm-fenil-H 24 2,6-difluor-fenil-H 66 2,4-difluor-fenil-H 23 2-metilszulfonil-fenil-H 5 2-hidroxi-fenil-H 10 3-hidroxi-fenil-H 0 2-metiltio-fenü-H 21 4-metiltio-fenil-H 0 3-metiltio-fenil-H 4 2-ciano-fenil-H 62 3-metilszulfonil-fenil-H 11 4-hidroxi-fenil-H 6 3-bróm-fenil-H 23 3-ciano-fenil-H 21 3-piridil-H 5 ciklohexil-H 16 2-piridil-H 14 4-piridil-H 20 4-tiazolil-H 0 A 2-(2-fluor-fenil)-oxazolo[4,5-£]piridin akut toxicitását nőstény egereken, nőstény patkányokon, valamint hím patkányokon mértük, orális adagolás után. Az így meghatározott LD50 -értékeket (a 95%-os megbízhatósági határokkal együtt) az alábbiakban közöljük: Nőstény egér: 556 (501—618) mg/kg. Hím patkány: 1650 (1450—1870) mg/kg. Nőstény patkány: 1730 (1470—2050) mg/kg. A találmány szerint előállított oxazolo-piridin-származékok gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásuk következtében a gyógyászatban az arthritises és dermatológiás rendellenességek, valamint a gyulladással, lázzal és/vagy fájdalommal járó megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek különösen előnyösen használhatók fel például a reumás ízületi gyulladás, reumás láz és szemgyulladás kezelésére" A klinikai gyakorlat szempontjából különösen előnyös' hogy e vegyületek a gyulladásgátló hatáson túlmenően fájdalom- és lázcsillapító hatással rendelkeznek. 5 Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos nemtoxikus, gyógyászatilag elviselhető hordozó-, hígítóés/vagy segédanyagok felhasználásával orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalációs permet formájában vagy rektálisan beadható gyógyászati készítményekké alakít-10 hatjuk. A „parenterális" megjelölésen a leírásban szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciós vagy infúziós készítményeket értünk. A fenti gyógyászati készítmények melegvérű állatok (például egerek, patkányok, lovak, kutyák és macskák) vala-15 mint emberek kezelésére alkalmazhatók. Az orálisan beadható gyógyászati készítmények például tabletták, rágótabletták, osztott porok, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulák, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, szirupok 20 vagy elixírek lehetnek. Az orális adagolásra szánt készítményeket a gyógyszergyártásban ismeretes eljárásokkal állítjuk elő. A készítmények a hatóanyagon kívül egy vagy több édesítőszert, színezőanyagot, ízesítőszert és/vagy konzerválószert is tartalmazhatnak. A tab-25 letták előállítása során a hatóanyagot a tablettázáshoz felhasználható nem-toxikus, gyógyászatilag elviselhető segédanyagokkal, például közömbös hígítóanyagokkal (így kalciumkarbonáttal, nátriumkarbonáttal, laktózzal, kalciumfoszfáttal vagy nátriumfoszfáttal), granu-30 láló és szétesést elősegítő anyagokkal (így kukoricakeményítővel vagy alginsawal), kötőanyagokkal (így keményítővel, zselatinnal vagy akáciagumival) vagy síkosító anyagokkal (így magnéziumsztearáttal, talkummal vagy sztearinsavval) keverjük össze. Kívánt 35 esetben a tablettákat szétesést és a gyomor- és bélrendszerben való felszívódást késleltető bevonattal láthatjuk el, és így nyújtott hatású készítményeket állíthatunk elő. Ilyen típusú bevonóanyagként például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot alkalmazhatunk. 40 Az orálisan beadható készítmények kemény zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot közömbös szilárd hígítóanyaggal, például kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy kaolinnal elegyítve tartalmazzák. A lágy zselatin kapszulák előállítása során a kötő-45 anyagot vízzel vagy olajos hígítóanyaggal, például földimogyoró-olajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal elegyítjük. A vizes szuszpenziók a hatóanyagon kívül a szokásos segédanyagokat, például szuszpendálószereket (így nát-50 rium-karboximetilcellulózt, metilcellulózt, hidroxipropil-metilcellulózt, nátriumalginátot, polivinilpirrolidont, tragantot vagy akáciagumit), diszpergáló vagy nedvesítő szereket (így természetes foszfatidokat, például lecitint, vagy alkilénoxid-zsírsav kondenzációs terméke-55 ket, például polioxietilén-sztearátot, etilénoxid és hosszú szénláncú alifás alkoholok kondenzációs termékeit, például hepta-dekaetilénoxi-cetanolt, etilénoxid és zsírsav-hexit félészterek kondenzációs termékeit, például polioxietilén-szorbit-mono-oleátot, vagy etilénoxid és 60 zsírsav-hexitanhidrid félészterek kondenzációs termékeit, például polioxietilén-szorbitán-mono-oleátot) tartalmazhatják. A vizes szuszpenziókhoz kívánt esetben egy vagy több konzerválószert, például etil-, n-propilvagy p-hidroxi-benzoesavat, egy vagy több színezéket, 65 egy vagy több ízesítőanyagot vagy egy vagy több éde-2
