166453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált -CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált -Penam-3-karbonsav-származékok előállítására
11 166453 12 200ml benzolban oldunk, 1,06 g (0,01 mól) benzaldehidet adunk hozzá., majd a benzolt lassan ledesztilláljuk, amíg az oldat térfogata 50 ml marad. A maradék oldószert csökkentett nyomás alatt elűzzük. A maradékot 30 ml éterrel felvesszük, az oldatot hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kicsapódó oldhatatlan szenynyezést szűréssel távolítjuk el. A szűrletet betöményítve 3,5 g 6-benzilidénamino-penicillánsav-benzil-észtert kapunk. B) 6-bróm -6-benzilidénamino-penicillánsav-benzil-észter. 0,394 g 6-benzilidénamino-penicillánsav-benzil-észtert oldunk fel 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogéngáz alatt, majd -78 °C-ra hűtjük le. 0,5 ml (2,3 mól) fenil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet — 78 °C-on 5 percig keverjük. Ezt követően 0,2 g N-bróm-szukcinimidnek 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A hűtést megszüntetjük, a hőmérsékletet 0 °C-ig hagyjuk emelkedni. Az oldószert csökkentett nyomás alatt elűzzük, a maradékot 30 ml metilénkloridban vesszük fel, majd 7 pH-jú foszfát puffer oldattal, ezt követően vízzel mossuk. Vízmentesítjük és 10 ml térfogatra töményítjük be. 10. példa 6-metoxi-6-benzilidénamino-penicillánsav-benzü-észter 0,200 g ezüstoxidot 20 ml metanolban szuszpendálunk. A 9. példában nyert bróm-benzilidénamino-vegyület oldatát 10 perc alatt az ezüstoxid szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük. Az ezüstsót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot benzolban felvesszük, 7 pH-jú foszfát puffer-oldattal kétszer mossuk, majd vízmentesítjük és bepároljuk. Ily módon vörösbarna olaj formájában 0,412 g 6-metoxí-6-benzilidén-amino-penicillánsav-benzil-észtert kapunk. Infravörös spektrum: 5,61{J. (ß-laktam), 5,72 (észter), 6,09 (C=N); NMR spektrum: 8,45 x (C# = N), 5,57 « (5H), 5,17« (CH2— C6 H 5 ), 3,53« (O—CH 3 ), 1,57 « és 1,39 « (gem dimetil). 11. példa 6-metoxi-6-fenilacetamido-penicillánsav-benzil-észter 0,059 g 6-metoxi-6-benzilidénamino-penicillánsavbenzil-észtert oldunk 4 nil metilénkloridban, majd 0,066 ml fenuacelilkloridot adunk hozzá. Ehhez 0,36 ml l0/ o vizet tartalmazó tetrahidrofurán oldatot elegyítünk^ az elegyet 0 °C-on 2 percig keverjük. 0,2 ml piridint 30 másodperc alatt hozzácsepegtetve, az elegyet 0 °C-on további 15 percig keverjük, A reakcióelegyet 2 pH-ju, majd 7 pH-jú pufferral mossuk, vízmentesítjük és bepároljuk. Ily módon 0,101 g nyers terméket kapunk, amit szilikagélen vékonyréteg kromatográfiával tisztítunk (2% metanol tartalmú kloroformot alkalmazva eluálószerként). A kapott termék 6-metoxi-6-fenilacetamido-penicillánsav-benzil-észter. A benzil-észtert palládium katalizátorral ismert módon redukálva megkapjuk a 6-metoxi-6-fenilacetamido-penicilláflt. A kapott vegyület fizikai állandói megegyeznek a 12. példában kapott vegyület fizikai állandóival. 12. példa 6x-metoxi-6-fenilacetamido-penicillánsav-benzil-észter 0,165 g 6a-metoxi-6-benzilidénamino-penicillánsav-5 -benzil-észtert 6 ml tetrahidrofuránban oldunk, 1 ml vizet, 0,035 g palládiumkloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, az oldószert csökkentett nyomás alatt elűzzük anélkül, hogy a hőmérsékletet szobahőmérséklet fölé emelnénk. A vö-10 rösbarna maradékot petroléterrel elkeverjük, majd a petroléterben oldhatatlan anyagot eldobjuk. A maradékot 25 ml metilénkloriddal felvesszük, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és beszárítjuk. A maradékot 4 ml metilénkloriddal felvesszük, 0 c C-ra hűtjük, majd 15 0,175 g piridinnel és 0,058 g fenilacetilkloriddal kezeljük. Az elegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd hőmérsékletét 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, 2-es pH-jú, majd 7-es pH-jú foszfát puffer-oldattal mossuk. 20 A szerves fázist vízmentesítjük és bepároljuk. Ilyen módon 0,267 g nyersterméket kapunk, amelyből vékonyréteg kromatográfiával 0,067 g 6oc-metoxi-6-fenilacetamido-penicillánsav-benzil-észter nyerhető ki. Infravörös spektrum: 3,06 JA (NH(, 5,64 \L (ß-laktam), 25 5,72 [X (észter), 5,95 pi (amin); NMR-spektrum (T): 2,65 és 2,68, 2 s (C6 H 5 ); 3,45, s (NH); 4,42, s (5H); 4,8, s (C6 H 5 Ci7 2 0); 5,6 s (3H) 6,36 s (C6 HJCAJOC); 6,6, s (OCH3 ); 8,65, s (gem CH3). II 30 O Szabadalmi igénypontok 35 1. Eljárás valamely I általános képletű 7-szubsztituált-cef-3-em-4-karbonsav és 6-szubsztituált-penam-3-karbonsav származékok előállítására, ahol az R jelentése fenil-csoport, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó 5-tagú heterociklusos csoport, M jelentése hidrogén-, nátrium-, 40 káliumatom vagy egy védő észter-csoport, célszerűen benzil- vagy benzhidril-csoport, Rx jelentése metoxi-csoport, Z jelentése —C = (CH3 ) 2 vagy — C—CH2 A csoport, .1 45 -CH2 ahol A jelentése hidrogénatom, vagy karbamoiloxi-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, halo jelentése bróm- vagy klóratom, M' jelentése védőcsoport, cél-50 szerűen benzhidril-, vagy benzil-csoport, metanollal kezelünk, ezt követően a kapott IV általános képletű szubsztituált imino-vegyületet, ahol Rj, M' és Z jelentése a fenti — adott esetben egy fém katalizátorral való kezelés után — egy R—CH2—COC1 általános képletű szubsz-55 tituált acetilkloriddal, ahol az R jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületről az észter-csoportot eltávolítjuk és kívánt esetben ezt követően nátrium- vagy káliumhidroxidos kezelést alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1972. augusztus 2.) 60- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol halo, Z és M' jelentése az 1. igénypontban megadott, metanollal kezelünk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet, ahol Rl5 Z és M' 65 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy R—CH2 — 6
