166453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált -CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált -Penam-3-karbonsav-származékok előállítására
5 166453 6 a keletkező vizet valamely ismert módszer segítségével, így azeotropos desztillációval, molekulaszűrővel, káliumkarbonáttal vagy borátészterrel távolítjuk el. Az alkalmazott módszer a reakció paramétereitől függ. A reakciót a víz eltávolításával fejezzük be, végül az iminoszármazékot elkülönítjük. A végtermék, a 7ß-tienilacetamido-7a-metoxi-3-karbamoiloximetil-decefalosporánsav nátrium vagy kálium-sója vagy észtere a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben kedvező antibakteriális hatást fejt ki; ß-laktamazzal szemben ellenálló. A vegyületek hatásosaknak mutatkoztak in vivo Proteus morganii, Escherichiacoll, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B és P. arizoniae-val szemben. Az I és II általános képletű vegyületeken túlmenően a módszer segítségével más antibakteriális hatású vegyület is előállítható. A találmányban leírt eljárással állíthatjuk elő az V általános képletű vegyületeket is, ahol R, Rx, A és M jelentése a fenti. Az analóg A2 vegyületek értékes közbenső termékek, minthogy jelentékeny stabilitást mutatnak és könnyen alakíthatók A3 vegyületté. A találmány szerinti eljárással továbbá az V általános képletű vegyületek szulfoxid-származékait (azaz az öttagú gyűrű kénatomja helyén szulfoxid-csoportot tartalmazó vegyületeket) is előállíthatjuk. Nyilvánvaló az is, hogy a találmány szerinti eljárással az analóg szerkezetű penicillin-származékokat is, így a VI általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk, ahol R, Rv X és M jelentése a fentiekben közölttel azonos. Az V általános képletű vegyületet rendszerint 7-ACA-ból vagy annak ismert származékaiból állítjuk elő a példákban megadott módszerekkel. A cefalosporin-váz 4-es helyzetű karboxil-csoportjának védőcsoportját a találmány szerinti reakciók bármelyike után lehasíthatjuk. A védőcsoportok lehasítását önmagában ismert módszerekkel végezzük. A VI általános képletű penicillin-származékokat 6-APA-ból vagy annak ismert származékaiból állíthatjuk elő a megfelelő cefalosporin-származékok előállításánál ismertetett reakciókkal. A kívánt végtermékek előállításához szükséges egyéb kiindulási anyagokat ismert módszerekkel, például a 650,444 számú belga vagy a 3,177.126 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A kiindulási anyagokat továbbá a példákban közölt eljárásokkal is előállíthatjuk. A leírásban és az igénypontokban a „rövidszénláncú-alkil" megjelölésen 1—6 szénatomos alkil-csoportökat értünk. Az egynél több rövidszénláncú alkil-csóportot tartalmazó vegyületekben e csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek. A kiindulási anyagok előállítása: 1. Előállítás 3-hidroximetil-7-amino-decefalosporánsav A 3-hidroximetil-7-amino-deeefalosporánsavat a cefalosporin C hidrolízisével állítjuk elő ismert módon, 1 akton formájában. 2. Előállítás 3. Előállítás 3-metil-7-amino-decefalosporánsav E vegyülethez jutunk, ha cefalosporin C-t katalitikus redukciónak vetünk alá, majd az 5-aminodipoil oldalláncot a 3 129 224 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eltávolítjuk. 4. Előállítás 3-klór-metil-7-amino-decefalosporánsav E vegyülethez jutunk, ha a megfelelő 3-metil vegyületet klór-gázzal kezeljük. A megfelelő 3-hídroxi-metil vegyületből foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trijodiddal előállíthatjuk a megfelelő brómmetil vagy jódmetilszármazékot is. Az I általános képletű vegyület előállításához használt kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 5. Előállítás 3-karbamoil-oximetíl-7-amino-decefalosporánsav A 7-amino-cefalosporánsavat 5-butoxi-karbonil-aziddal kezeljük, amikor az ismert módszerekkel összhangban 7ß-(tere-butoxi-karbonil)-szarmazakot kapunk. Ezt a származékot 15 óra hosszat 6,5—7 pH-jú vizes foszfát puffer oldatban citrus acetil-észterázzal hozzuk össze, majd a reakcióelegyből a képződött 3-hidroximetil-7ß-(terc-butoxi-karbonil)-amino-decefalosporánsavat elkülönítjük. 0,2 g 3-hidroximetil-7ß-(terc-butoxi-karbonil)-amino-decefalosporánsavat 5 ml acetonitrilben szuszpendálunk, 0 °C-ra lehűtjük, majd nitrogén atmoszférában tartjuk, miközben 0,15 ml klórszulfonil-izoeianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 percig keverjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 10 ml etilacetátban és 10 ml 0,1 n foszfát-tompító oldatban vesszük fel. A vizes fázis pH értékét 1,6-ra állítjuk be, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 és fél óra hosszat keverjük. A pH értékét vizes tri-kálium-foszfát oldat segítségével 8-as értékre állítjuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist 10 ml 8-as pH-jú foszfát tompító oldattal ismét kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat sósav segítségével 2,1 pHrértékre állítjuk be, majd etilacetáttal kétszer kirázzuk. Az etil^ acetát kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk, ily módon 0,055 g maradékot kapunk. A maradékot éterrel mossuk, amikor sárga színű szilárd anyag formájában 3-karbamoil-oximetil-7ß-(terc-butoxi-karbonil)-amino-decefalosporánsavat kapunk. 0,5 g 3-karbamoil-oximetil-7ß-(terc-butoxi-karbonil)-amino-decefalosporánsavat 3,5 ml anizolban oldunk és 2 ml trifiuorecetsav hozzáadása után 0 °C-on 5 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt be-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-piridiniummetil-7-amino-decefalosporánsav Ezt a vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy cefalo-5 sporin C-t piridinnel kezeljük, majd hidrolizáljuk, amint azt a 3,117.126 számú amerikai egyésült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. 3
