166451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékok előállítására
166451 szerek, gátolják a xantin oxidáz hatását és így csökkentik a vérsavóban és a vizeletben a húgysav tartalmat. Az I és la általános képletekben Rx hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, alkenilcsoportot, alkinilcsoportot, benzolszulfonil-, rövidszénláncú alkanoilcsoportot vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoilcsoportot jelent, R3 fenilcsoportot, (rövidszénláncú)-alkil-fenilcsoportot, halogénezett fenilcsoportot, piridil-, mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-piridilcsoportot képvisel és R5 jelentése piridil-, mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-piridil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha ^ hidrogénatomot jelent, és R3 fenil- vagy szubsztituálatlan piridilcsoportot képvisel, R5 jelentése szubsztituálatlan piridilcsoporttól eltérő. A fenti gyógyászati célra ezeknek a vegyületeknek az N-oxidjai és gyógyászatilag elfogadható nem mérgező savas sói is alkalmasak, az N-oxidok és a sók a molekulában jelenlevő piridin-gyűrű oxidjai és sói. Ezek a vegyületek értékes vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. A találmány magában foglalja az olyan gyógyászati készítményeket, amelyek ezeket az anyagokat tartalmazzák mint köszvényt gyógyító, antihiperurémiás és vérnyomáscsökkentő szereket. Köszvényt gyógyító, antihiperurémiás és vérnyomáscsökkentő szerekként az olyan I és la általános képletű vegyületek az előnyösek, ahol Rj hidrogénatomot, rövidszénláncú, előnyösen 1—5 szénatomos alkilgyököt, így metil-, etil-, butil- és amilgyököt, alkenil- vagy alkinilgyököt, rövidszénláncú, előnyösen 2—6 szénatomos alkanoilgyököt, így acetil-, propionil- vagy butirilgyököt, vagy di-(rövidszénláncú)-alkilkarbamoilgyököt jelent, ahol a rövidszénláncú alkilgyökök előnyösen metil-, etilvagy propilgyökök, a legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol Rx hidrogénatomot képvisel, R3 fenilgyököt vagy olyan alkilfenilgyököt jelent, amely 1—3 alkilgyök szubsztituenst tartalmazhat, amelyek előnyösen rövidszénláncú alkilgyökök, így metil-, etil- vagy butilgyökök. R3 jelenthet még piridil- vagy rövidszénláncú alkil-piridilcsoportot, ez utóbbi 1—3 rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaz, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek és előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoportot jelentenek. A piridil- vagy alkilpiridilgyök a három lehetséges izomer bármelyike lehet. A legelőnyösebb esetekben R3 fenil- vagy 4-piridilgyök lehet. R5 piridil- vagy rövidszénláncú alkilpiridilgyököt képvisel, amint azt az R3 szubsztituens esetében leírtuk. Az előnyös vegyületekben R5 4-piridilgyököt jelent. Az 1,2,4-triazoloknak a gyógyászatilag elfogadható sói is előállíthatók. A sók magukban foglalják az alkalies alkáliföldfémsókat, így a nátrium-, kálium- és kalciumsókat. Magukban foglalják a savaddíciós sókat is és a piridin nitrogénatomjának kvaterner sóit is, példaképpen megnevezzük a hidrokloridokat, szulfátokat, tartarátokat, oxalátokat és hasonlókat. A piridil-szubsztituensek N-oxidjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti vegyületek csökkentik a vérben és a vizeletben a húgysav koncentrációt és csökkentik a vérnyomást is. Ezeket a gyógyászatilag hatásos vegyületeket ilyen kezelést igénylő emlősöknek adagoljuk valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve vagy abban diszpergálva, előnyösen szilárd, orálisan adagolható adagolási egység alakjában, így tabletták, kapszulák vagy pedig oldatok vagy szirup és elixir alakjában 5 elkészített szuszpenziók formájában. A gyógyászati készítmény hatóanyagtartalmát széles határokon belül változtathatjuk, attól függően, hogy adagoláskor milyen gyógyszer mennyiségre van szükség. Előnyösen olyan szilárd adagolási egységeket alkalmazunk, amelyek kö-10 rülbelül 25—500 mg hatóanyagot tartalmaznak és olyan folyékony készítményeket, amelyek körülbelül 5—40 súly% triazolt tartalmaznak. Ezeket a gyógyászati készítményeket a gyógyászati 15 készítmények előállításában szokásos módokon állíthatjuk elő. így például tabletták esetén a triazolokat valamely közömbös gyógyászati hordozóanyaggal keverjük össze, amely valamely alkalmas kötőanyagot tartalmazhat, így például gumit, keményítőt és cukrokat. Zselatin 20 kapszulába is tehetjük a hatóanyagot valamely hígító szerrel vagy anélkül vagy pedig elixirekké, szirupokká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk, amelyeknek az az előnye, hogy természetes vagy szintetikus ízesítő anyagokat adhatunk hozzájuk. A vegyületeket általában olyan 25 készítmények alakjában adagoljuk, amelyek naponta körülbelül 30 mg—1,5 g hatóanyag mennyiséget szolgáltatnak. A napi előnyös orális adag körülbelül 100—800 mg. 30 35 40 A találmány szerinti készítmények, így tabletták, kapszulák és elixírek előállításának szemléltetésére az alábbi összetételeket adjuk meg. /. készítmény 0,5 g hatóanyagot tartalmazó sajtolt tabletta Hatóanyag 3-(3-piridil)-5-(4-piridil)-l,2,4-triazol keményítő paszta (USA gyógyszerkönyv) 45 gabona keményítő magnéziumsztearát Mennyiség (mg) 500,0 12,5 512,5 25,0 5,5 543,0 50 A 3-(3-piridil)-5-(4-piridil)-l,2,4-triazolt a keményítő pasztával szemcsézzük és még nedvesen átnyomjuk egy 14-es szitán, 20 órán keresztül 45 °C-on szárítjuk, majd 3 alkalommal átnyomjuk 14-es szitán. Ezután a keményítőt 90-es szitaszöveten át a szemcsékre nyomjuk és 55 az összes alkotórészt alaposan összekeverjük. A magnéziumsztearátot 90-es szitaszöveten keresztül nyomjuk át a szemcsékre, az alkotórészeket összekeverjük, majd a szemcsés terméket 345/813 mm méretű, lapos, vágottszélű, bemetszett sajtolószerszámmal 5,2+0,13 mm 60 vastagságú tablettákká sajtoljuk, így 1000 darab, 0,543 g súlyú tablettát kapunk. Hasonló, 3,5-di-(4-piridil)-l,2,4-triazolt tartalmazó tablettát kapunk, ha a fenti módon járunk el és kiindu-65 lási anyagként 3,5-di-(4-piridil)-triazolt alkalmazunk. 2
