166434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-imidazo (1,5-A) piridinek előállítására

3 166434 4 Patkányokban a krónikus fisztula technikával [A.Lane és munkatársai Am. J. Physiol. 192, 221—228 (1957)] is elvégeztük az értékelést. Ebben a kísérletben a 3. példa szerint előállított vegyület 10 mg/kg szubkután befecskendezett adagja és a 10. példa szerint előállított vegyület 1 mg/kg és 5 mg/kg szubkután befecskendezett adagjai által előidézett hatás a szubkután beadott 20 [Ji/kg tetragasztrin által kiváltott gyomorszekréció-fokozást sorrendben 100, 70, illetőleg 100%-kal gátolta. A 3. és 10. példa szerint előállított vegyületeknek Shay-patkányoknak nevezett, lekötött piloruszú patkányokban kiváltott, a Shay és munkatársai által leírt [H. Shay és munkatárasi, Gastroenterology 5, 43 (1945) és 26, 900 (1950)] a gyomor alapszekréciót gátló hatását és egerekben a többi példa szerint előállított vegyületek akut toxicitását a következő táblázatban foglaltuk össze: Táblázat A találmány szerint előállított vegyületek gyomorszekréciót gátló hatása lekötött piloruszú patkányokban és egerekben meghatározott akut toxicitásuk ill! Gátlás %* T D Példa ill! térfogat szabad HCl összes sav mg/kg 1. 10 50 62 53 2. 10 62 78 65 96,0 3. 10 70 95 83 84,0 4. 10 —31 —60 —44 — 5. 10 35 27 32 91,0 6. 10 4 —7 —2 — 7. 10 50 65 57 — 8. 10 9 4 0 — 9. 10 50 74 57 67,7 10. 10 56 74 56 62,0 11. 10 57 73 60 51,0 12. 10 35 51 37 — 13. 10 52 73 53 93,2 14. 10 54 65 55 — 15. 10 52 56 53 — 16. 10 27 35 26 — 17. 10 42 55 42 •

— Xylamid 500 81 89 80 SC—15396 10 9 1 7 * A százalékos gátlást ml/100 g/4 óra (térfogat), [j,ekv./100 g/4 óra (szabad HCl) és [xekv. /100 g/4 óra (összes sav) egységekkel számítottuk. — Mivel ezek a minták csak nagyon kevéssé oldódtak vízben, nem lehetett meghatározni. Xylamid: DL-4-benzamido-N,N-di-n-propil-glutaminsav [A. L. Rovati és munkatársai, Minerva Medica 58, 3651 (1967)]. SC—15396: 2-fenil-2-(-2piridil)-tioacetamid [G. Gillespie és munkatársai, Gastroenterology 55(1), 81 (1968)]. A Xylamid és az SC—15396 antigasztrin hatása jól ismert. A 3. és 10. példa szerint készült tipikus vegyületek láthatóan körülbelül 50-szer olyan hatásosak az elkötött piloruszú patkányokban, körülbelül 500-szor olyan hatásosak a tetragasztrinnal stimulált krónikus fisztulás patkányokban és körülbelül 2000-szer olyan hatásosak a tetragasztrinnal stimulált Schild-féle patkányokban, mint a Xylamid. Ezeknek az eredményeknek alapján meggyőződéssel következtethetünk arra, hogy a találmány szerinti 3-amino-imidazo-[l,5-a]piridin-származékok az orvosi gyakorlatban be fognak válni, mivel ennyire erős gyomorszekréció ellenes és antigasztrin hatásuk van, és semmiféle olyan mellékhatásuk nincs, ami sok antikolinerg gyógyszer használatával együttjár. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa l-Fenil-3-amino-imidazo[l,5-a]piridin 2. példa 1 - Fenil- 3-amino-i midazo [ 1,5-a]piridin-hidrobromid 1,0 g 2-piridil-fenil-metilamin 10 ml benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 0,6 g ciánbromidot adunk, és a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva sárgászöld tűkristályokként 79,7% kitermeléssel kapjuk a terméket. Olvadáspontja 215,5—216,5° (bomlik). 3. példa 45 l-Fenil-3-amino-imidazo[l,5-a]piridin-hidroklorid Az 1. példa szerint előállított 1,0 g l-fenil-3-amino-imidazo[l,5-a]piridinhez hozzáadjuk hidrogénklorid 50 telített etanolos oldatát. A kivált terméket etanolból átkristályosítva 93,7% kitermeléssel sárga kristályokat kapunk. Olvadáspontja 196—198° (bomlik). 55 4. példa l-Fenil-3-amino-5-metil-imidazo[l,5-a]piridin-hidrobromid 60 A vegyületet 1,0 g 2-(6-metil-piridil)-fenil-metilamin (forráspontja 2 torr nyomáson 133—135°), 0,5 g ciánbromid és 10 ml benzol keverékéből állítjuk elő a 2. példa szerint. Etanolból átkristályosítva 78,5% kitermeléssel, sárga tűkristályok alakjában kapjuk a terméket. 65 Olvadáspontja 230—233° (bomlik), 10 15 20 25 30 35 10 g 2-piridil-fenil-metilamin, 1,9 g káhumkarbonát 20 és 150 ml benzol keverékéhez szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 5,7 g ciánbromidot. További 2 óra hosszat folytatjuk a keverést, majd a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot káliumhidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk, és benzollal extraháljuk. A ben-25 zolos oldatokat bepárolva félig szilárd anyag mraad vissza, ezt alumíniumoxidon kromatografáljuk. Benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 64,2% kitermeléssel sárgászöld tűkristályokat kapunk. Olvadáspontja 153— 155,5°. 30