166434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-imidazo (1,5-A) piridinek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VII. 26. Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. (KI—676) 166434 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/04 Feltalálók: Irikura Tsutomu vegyészmérnök, Kasuga Kazunori vegyészmérnök, Tokió Ohashi Mitsuo vegyészmérnök, Saitama-ken, Japán Tulajdonos: Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha cég, Tokió, Japán Eljárás szubsztituált 3-amino4midazo[l,5-a]piridinek előállítására i A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szubsztituált 3-amino-imidazo[l,5-a]piridinek és savaddiciós sóik előállítására. Ebben a képletben Rj adott esetben halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, 5 R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1 lehet. 10 Az I általános képletű termékektől csak a szubsztituenseikben eltérő 3-amino-imidazo[l,5-a]piridinek előállítását közli a 46—14 159 számú japán szabadalmi leírás. Az I általános képletű 3-amino-imidazo[l,5-a]piridineket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy vala- 15 mely II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, R2, R 3 és n a fenti jelentésűek — egy ciánhalogeniddel reagáltatunk. Az I általános képletű vegyületek előállítására valamely II általános képletű N-(2-piridilalkil)-amint és egy 20 ciánhalogenidet, például ciánbromidot, apoláris oldószerben, például benzolban vagy kloroformban, 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten kondenzálunk. Az I általános képletű 3-amino-imidazo[l,5-a]piridinek szabad bázis vagy savaddiciós só, például hidroklo- 25 rid, hidrobromid, szulfát, tartarát és aszkorbát alakjában gyógyszerként használhatók. Mindeddig a gyomor és bélrendszer nyálkahártyáit a gyomorsav- és pepszinkiválasztás gátlásával igyekeztek védeni. Erre a célra sokféle antikolinerg gyógyszert, pél- 30 dául az atropin és szkopolamin bizonyos sóit alkalmazták. A legtöbb ilyen gyógyszernek azonban elkerülhetetlen mellékhatásai vannak, mint például szárazságérzés a szájban, a gyomor- és bélrendszer tónusának és mozgékonyságának gátlása és pupillatágítás. Az az ötletünk támadt, hogy antigasztrin hatású gyomorszekréció ellen ható vegyületek alkalmazása előnyösebb lehet, mint az antikolinerg gyógyszerek. Ennek szemmeltartásával számos vegyülettel szűrőkísérleteket végeztünk, és kiválasztottuk a találmány szerint előállítható 3-amino-imidazo[l,5-a]piridin-származékokat. E vegyületek közül a 3. és 10. példák szerint előállítottak antigasztrin hatása olyan erős és specifikus, hogy ma nincs más gyógyszerkészítmény, amelynek specifikus antigasztrin hatása olyan erős lenne. A 3. és 10. példák szerint készült vegyületek egyes farmakológiai hatásai a következők: a vegyületek egyik hatását, az antigasztrin hatást, a Ghosh és Schild által kidolgozott [M. N. Ghosh és H. O. Schild Brit. J. Pharmacol. 13, 54—61 (1958)] folytonos gyomorperfúzió módszerrel mértük Schild-patkányokon. Az infúziós szivattyúval 5 [x/kg/óra sebességgel folytonos intravénás tetragasztrin infúziót alkalmazva, állandó gyomorsav hiperszekréciós hatást (6,5.. 3,0 pH a perfúziós folyadékban) idéztünk elő. Miután a 3. példa szerint előállított vegyületet intravénásán 1 mg/kg adagban befecskendeztük az állatokba, körülbelül 100%-os gátlást észleltünk, és amikor intravénásán 0,1 mg/kg adagban a 10. példa szerint előállított vegyületeket fecskendeztük be, a gátlás körülbelül 80%-os volt. 166434 1
