166421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bicikloheptén-7-SZIN-karbaldehid-származékok előállítására
166421 CH2 =CR 1 R 2 általános képletű olefinnel — ahol R1 és R 2 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk. Meg kell természetesen jegyezni, hogy a különböző (XIII) általános képletű fulvén-származékok reakcióképessége az R3 csoport természetétől függően különböző lehet; ugyanígy különböző a CH2 = CR X R 2 általános képletű olefinek reakcióképessége is, az R1 és R 2 csoportok természetétől függően. A szakmában járatos vegyész számára ez magától értetődő; így nyilvánvaló, hogy valamely kevéssé reakcióképes fulvén-származékot nem valamely ugyancsak kevéssé reakcióképes olefinnel célszerű reagáltatni, hanem e két reaktánst oly módon választjuk meg, hogy enyhe reakciókörülmények között is elfogadható hosszúságú reakcióidő' alatt végbemenő reakciót kapjunk. A leginkább reakcióképes olefinek a 2-klórakriloilklorid, 2-brómakriloilklorid és 2-klórakrilnitril, így tehát előnyösen ezeket alkalmazhatjuk az eljárásban. A fulvén-6-szulfonátok és a 6-metoxi-fulvén stabilitása nem túlságosan nagy, ezért ezeket célszerűen a legreakcióképesebb olefinekkel reagáltatjuk a fenti eljárásban. Az eljárás második változatában kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (XII) általános képletű aldehidek szintén új vegyületek. A (XII) általános képletű aldehideket — ahol R1 és R2 a fenti jelentésűek — úgy állítjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek — hidrolizálunk; ez például valamely ásványi savval, mint sósavval való melegítés, vagy alkoholos ammóniával, például metanolos ammónia-oldattal való kezelés útján történhet. Amint már említettük, a (X) általános képletű vegyületek értékes kulcstermékek a prosztaglandinok és prosztaglandin-szerű vegyületek szintézisében. E vegyületekből kiindulva lehetőség nyílik a prosztaglandinoknak és prosztaglandin-szerű vegyületeknek egy új módon, (X) általános képletű vegyületekből kiindulva, (XX) általános képletű, már eddig is ismert közbenső termékeken keresztül történő előállítására is; ennek során valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek — savas hidrolízis útján (X) általános képletű bicikloheptén-7-szin-karbaldehiddé — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — alakítunk, oly sav és oly reakciókörülmények alkalmazásával, hogy a kezdetben képződő (XII) általános képletű bicikloheptén-7-anti-karbaldehid — ahol R1 és R 2 jelentése a fentivel egyező — lényeges mértékű bomlás nélkül a megfelelő (X) általános képletű bicikloheptén-7-szin-karbaldehiddé izomerizálódjék, vagy pedig valamely (XTI) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fentivel egyező — oldószerben valamely R4 R 5 NH általános képletű aminnal — e képletben R4 és R 5 hidrogénatomot vagy legfeljebb 15 szénatomos alkil-, aralkil- vagy árucsoportot képviselnek — reagáltatunk, majd a terméket hidrolizáljuk. Az eljárás során célszerűen alkalmazható savak és előnyös reakciókörülmények ugyanolyanok, amilyeneket ebben az összefüggésben fentebb említettünk. Ugyancsak egyeznek a fentiekkel az eljárásban célszerűen alkalmazható R4 R 5 NH általános képletű aminők is. A (X) általános képletű vegyületeknek a prosztaglandinok, illetőleg prosztaglandin-szerű vegyületek szintézisében való alkalmazása a szakmában járatos szerves vegyésznek nem jelent problémát, mivel a (X) általános képletű vegyületeknek a kívánt prosztaglandin-származékokká történő további átalakítására számos különböző ismert és a szerves kémiában alkalmazott reakcióút 5 áll rendelkezésre. Példaképpen az alábbiakban ismertetünk ilyen reakció-utakat: 5-klór-5-ciano-biciklo[2,2,l]hept-2-én-7-szin~karbaldehidet, vagyis az R1 helyén klóratomot, R 2 helyén cianocsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyülő letet ortohangyasav-trimetilészterrel, vagy pedig metanollal és tömény sósavval reagáltatunk, amikoris a (XlVa) képletű dimetilacetál keletkezik (a római számok a (B) reakció-sémára vonatkoznak, mimellett a római számok mellett álló „a", illetőleg „b" az Y megfelelő 15 jelentésére utal); ebből a (XlVa) képletű vegyületből l,2-xilol-oc,a'-diollal való reagáltatás útján kapjuk a megfelelő (XlVb) képletű acetált. A (XlVb) képletű acetált káliumhidroxiddal, dimetilszulfoxidban hidrolizáljuk és így a (XVb) képletű ketont kapjuk, amelyet 20 m-klór-perbenzoesavval Baeyer-Villiger oxidációnak vetünk alá és így a (XVIb) képletű laktont kapjuk. Ezt nátriumhidroxiddal elszappanosítjuk, a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és a terméket káliumtrijodiddal kezeljük. így a (XVIIb) képletű jódhidrin keletkezik, 25 melyet p-fenil-benzoilkloriddal való reagáltatás útján a (XVIIIb) képletű észterré alakítunk. A (XVIIIb) képletű észtert tributil-ónhidriddel kezeljük és így a (XlXb) képletű dejódozott laktont kapjuk, amelyből az acetálcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk és így a (XX) 30 általános képletnek megfelelő, R6 helyén p-fenil-benzoilcsoportot tartalmazó aldehidhez jutunk. Ezt az aldehidet azután ugyanolyan módon alakíthatjuk át prosztaglandin-F2a -vá, ahogy az R 6 helyén acetilcsoportot tartalmazó, egyébként a (XX) általános képletnek 35 megfelelő ismert aldehidet prosztaglandin-F2a -vá alakítják, az ismert szintézis-út (vö. Corey és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675, 1969) szerint. A fenti reakciósorozat egy változata értelmében magát a (XlVa) képletű dimetilacetált hidrolizáljuk a 40 (XVa) képletű ketonná, majd ezt a fent leírt reakciósornak megfelelően, a (XVIa) képletű laktonon, a (XVHa) képletű jódhidrinen és a (XVIIla) képletű észteren keresztül alakítjuk át a (XFXa) képletnek megfelelő dejódozott laktonná. Ez utóbbi laktont azután kloroformból 45 és tömény sósavból álló kétfázisú rendszerben szelektíven hidrolizáljuk, így a dimetilacetál-csoportot eltávolítjuk, míg a lakton-szerkezet érintetlenül marad, és így a (XX) általános képletnek megfelelő aldehidhez jutunk. Nyilvánvaló a szakértő vegyész számára, hogy a fen-50 tiekben említett káliumtrijodid más ismert halogénezőszerekkel is helyettesíthető; az ilyen célra alkalmas halogénezőszerek példáiként a klór, bróm vagy a megfelelő N-halogén-szukcinimid vizes reakcióközegben, vagy pedig valamely hipoklórossav-származék, mint nátrium-55 -hipoklorit említhetők; így ismert módon a (XVII) általános képletű jódhidrineknek megfelelő halogénhidrinhez jutunk, amelyet azután ugyanolyan módon használhatunk fel az eljárásban, mint a (XVII) általános képletű jódhidrint. Hasonlóképpen a fent említett tributil-ón-60 hidrid helyett más ismert redukálószerek is alkalmazhatók a (XVIII) általános képletű észtereknek a (XIX) általános képletű dejódozott laktonokká való átalakítására; az ilyen alkalmas redukálószerek példáiként a nátrium-bórhidrid vagy nátrium-cianobórhidrid (Na— 65 —BH3 CN) dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, 3
