166420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difenil- 4-(4'-fenil- 4'-hidroxi-piperidino) -butiramid származékok előállítására

15 166420 16 ban beadagolunk 142 sr. metiljodidot, a reakcióelegyet kb. 60 C°-ra felmelegítjük, 60 C°-on 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. Szűrés után a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1000 sr. toluollal keverjük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot desztilláljuk, 3-metil-4-oxo-piperidin-l,3-dikarbonsavas dimetüésztert kapunk, mely 120 C°-on forr 0,4 Hgmm nyomáson. 740 sr. oxálsav-dihidrát-oldathoz (arányok: 140 sr. oxálsav-dihidrát: 1000 sr. víz) 84,8 sr. 3-metil-4-oxo-piperidin-l,3-dikarbonsavas dimetüésztert adunk, és a keveréket 24 órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. Az elegyet szárazra pároljuk. A csapadékot toluollal alaposan összerázzuk, szűrjük, majd újra összekeverjük toluollal. A toluolos fázist szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot desztilláljuk. 3-metil-4-oxo-l-piperidin-l-karbonsavas metilésztert kapunk, mely 136—137,5 C°-on forr 10 Hgmm nyomáson. Ez a vegyület az R helyén metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek kiindulási anyaga. 14. példa 1,2 sr. magnéziumból és 11,8 sr. 1,4-dibróm-benzol vízmentes éteres oldatából a szokásos módon készített 4-bróm-fenil-magnéziumbromid oldathoz 6 sr. l-(etoxikarbonil)-4-oxo-piperidin vízmentes éteres oldatát adjuk, és a reakcióelegyet egy órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, jégecet és tört jég keverékére öntjük. A vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajszerű maradék az üveg falának kaparásakor megszilárdul. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, kevés toluollal keverjük, ismét szűrjük, szárítjuk. l-(etoxikarbonil)-4-(4'-bróm-fenil)-4-hidroxi-piperidint kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk a következő lépésben. Ha a 14. példa szerinti módon járunk el, de kiindulási anyagként 1,4-dibróm-benzol és l-(etoxikarbonil)-4--oxo-piperidin helyett valamely alkalmas fenilhalogenid és a (VIII) általános képletű vegyületek közé tartozó 1-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-3-R-4-piperidon ekvivalens mennyiségét használjuk, az alábbi vegyületeket kapjuk: l-(etoxikarbonil)-4-hidroxi-4-(3',4',5'-trimetil-fenil)-piperidin, op: 137—139 C°; 4-hidroxi-4-(4'-klór-fenil)-3-metil-1 -piperidin-karbonsavas metilészter, op: 137 C°; 4-hidroxi-4-(4'-klór-3'-trifluermetil-fenil)-3-metil-piperidin-1-karbonsavas metilészter, op: 124,6—147,6 C°. 15. példa 4,65 sr. l-(etoxikarbonil)-4-(4'-bróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 4,65 sr. káliumhidroxid, 45 sr. izopropanol és 3 sr. víz elegyét egy éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 90 sr. vízbe öntjük. Óvatosan ekvimoláris mennyiségű 90%-os ecetsavat adunk az elegyhez. A gázfejlődés megszűnése után az oldószert ledesztilláljuk (maximálisan 100 C°-os forráspontig). A maradékot kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk. 4-(4'-bróm-fenil)-4-hidroxi-piperidint kapunk. Ha a 15. példa szerinti módon járunk el, de kiindulási 5 anyagként l-(etoxikarbonil)-4-(4'-bróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin helyett valamely alkalmas (X) általános képletű l-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-3-R-4-Ar3-4--hidroxi-piperidin ekvivalens mennyiségét használjuk, a (III) általános képlet szerinti vegyületek közé tartozó 10 alábbi származékokat kapjuk: 4-hidroxi-4-(3',4',5'-trimetil-fenil)-piperidin, op.: 170—174,5 C°.a,dl-4-hidroxi-4-(4'-klór-fenil)-3-metil-piperidin, op.: 128,5 C°; oc-( + )-4-hidroxi-4-(4'-klór-3'-trifluormetil-fenil)-3-metil-4-piperidinhidroklorid, op.: 260,6—262,5 C°. 16. példa 6,33 sr. 4-hidroxi-4-(4'-klór-fenil)-piperidin, 8 sr. nát-20 riumkarbonát, 0,1 sr. káliumjodid és 240 sr. 4-metil-2--pentanon elegyét azeotrop desztillációval vízmentesítjük, 80 C°-ra lehűtjük a maradékot, majd 10,5 sr. N-metil-2,2-difenil-4-klór-butiramidot adunk hozzá, és 2 napon át keverés közben forraljuk a reakcióelegyet. Mar-25 cusson-feltétet alkalmazva. Újabb 10,5 g N-metil-2,2--difenil-4-klór-butiramid hozzáadása után egy éjszakán át keverés közben forraljuk az elegyet Marcusson-feltétet alkalmazva. A reakcióelegyet lehűtjük 80 C°-ra, és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, meg-30 szárítjuk, melegen szűrjük. A szűrlet lehűtése után a termék kiválik az oldatból. A terméket szűréssel elkülönítjük és 240 sr. 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. 5,5 sr. terméket kapunk, mely a N-metil-2,2-difenil-4--[4'-hidroxi-4'-(4"-klór-fenil)-piperidine]-butiramid-hid-35 roklorid kevésbé tiszta szabad bázisa, op.: 216,2— 220,8 C°. A szabad bázist acetonos oldatban alakítjuk át sósavas sóvá, 4,5 sr. N-metil-2,2-difenil-4-[4'-hidroxi-4'(4"-klór-fenil)-piperidin]-butiramid-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 236,9 C°. 40 Ha a 16. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 4-hidroxi-4-(4'-klór-fenil)-piperidin helyett egyenértékű mennyiségű 4-fenil-4-hidroxi-piperidint használunk, N-metil-2,2-dimetil-4-(4'fenil-4-'hidroxi-piperidino)-butiramid-hidrokloridot kapunk, mely 218,5 C°-on 45 olvad. 17. példa 50 10,5 sr. 4-hidroxi-4-(4'-klór-fenil)-piperidin és 0,5 sr. káliumjodid 160 sr. 4-metil-2-pentanonnal készített oldatához 6,85 sr. 2,2-difenil-4-klór-butiramidot adunk és a reakcióelegyet éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet melegen szűrjük. A szűrle-55 tet vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajszerű maradékot acetonos oldatban sósavas sóvá alakítjuk át. A só nem kristályosodik. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot 4--metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A szilárd terméket 60 aceton és 4-metil-2-pentanon elegyében forraljuk. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet kis térfogatra betöményítjük, és a terméket kristályosítjuk. 1 sr. 2,2-difenil-4-[4'-hidroxi-4-(4"-klór-fenil)-piperidino]-butiramid-hidrokloridot kapunk, melynek olvadás-65 pontja 236,6 C°. 8