166420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difenil- 4-(4'-fenil- 4'-hidroxi-piperidino) -butiramid származékok előállítására
3 166420 4 Ar3 jelentése fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4--bróm-fenil-, 4-metil-fenil-, 3-trifluormetil-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3-trifluormetil-4-klór-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 3,4,5-trimetil-fenilvagy 2,5-dimetoxi-fenil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a) ha az —Alk— csoport —CH2CH(CH 3 )— csoport, —N=Z csak N,N-diallilamino-csoporttól eltérő jelentésű lehet, továbbá b) há az —Alk— csoport jelentése —CH(CH3)CH 2 —, Arx és Ar 2 csak fenil-csoportot, R csak hidrogénatomot, —N=Z csak N,N-dimetilamino-csoportot és Ar3 csak 4-klór-fenil-, 3-trifluormetil-fenilvagy 3-trifluormetil-4-klór-fenil-csoportot jelenthet. A „butiramid" kifejezésen általános értelemben egyrészt butiramidokat értünk (ha az a-szénatom és a piperidin-gyűrű nitrogénatomja között —CH2 CH 2 — csoport van), másrészt valeramidokat értünk [ha az a-szénatom és a piperidin-gyűrű nitrogénatomja között —CH2 CH(CH S )—, illetve —CH(CH 3 )CH 2 — csoport helyezkedik el]. Különösen előnyösnek találtuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Av1 és Ar 2 csoportok azonos gyököket — elsősorban fenil-csoportot — jelentenek, és amelyekben —Alk— jelentése —CH2CH 2 —csoport, R jelentése hidrogénatom, míg —N=Zés Ar3 jelentése a fenti. Ha — Alk— jelentése —CH2CH(CH 3 )-csoport, akkor előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Arx és Ar 2 jelentése fenil-csoport, R jelentése hidrogénatom, —N= Z jelentése pirrolidinocsoport vagy —N,N-dimetil- vagy N,N-dietil-aminocsoport, míg Ar3 jelentése a fenti. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése metil-csoport, természetesen előfordulhatnak olyan sztereokémiái elrendeződésben is, amelyben az említett metil-csoport a 4-hidroxi-csoporthoz képest cisz- vagy transz-helyzetben van. Az ilyen vegyületek elnevezésének egyszerűsítése céljából „A"-val jelöljük azt az izomert, amely először válik le a reakcióelegyből, és „B"-vel jelöljük a másik izomert. Az (I) általános képletű szerves bázisok valamely megfelelő szervetlen savval, például sósavval, brómhidrogénsavval, jódhidrogénsavval, kénsavval, vagy valamely alkalmas szerves savval, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, borkősavval, citromsavval, szulfaminsavval, aszkorbinsavval és hasonló vegyületekkel gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakíthatók át. Az (I) általános képletű bázisok sóiból pedig lúgos kezeléssel felszabadítható a bázis. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 3,3--difenil-2-tetrahidrofurilidén-immóniumsókat — előnyösen a megfelelő bromidokat — (III) általános képletű 4-fenil-4-piperidinollal vagy annak savaddíciós sójával, például hidrogénhalogenidjével kondenzáljuk. A képletekben Arx, Ar 2 , -Alk-, —N= Z, R és Ar3 jelentése a fenti, míg a (II) általános képletű vegyületekben ANe szervetlen aniont jelent. A kondenzációt szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, azaz benzol7 ban, toluolban, xilolban vagy hasonló vegyületekben, vagy rövidszénláncú alkanolban vagy alkanonban, előnyösen 4-metil-2-pentanonban végezzük. A kondenzációs reakcióban ekvivalens mennyiségű H—AN képletű sav válik szabaddá, ezért a reakcióelegyhez célszerűen a felszabaduló sav megkötéséhez elegendő mennyiségű bázist, például alkálifém-karbonátot adunk. A reakciót 5 előnyösen katalitikus mennyiségű káliumjodid jelenlétében végezzük. A reakció lefolyását az (A) reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű 10 cü-halogén-2,2-difenil-butiramidokat — ahol X jelentése halogénatom vagy meziloxi- vagy toziloxi-csoport, Ar1; Ar2 , -Alk- és —N= Z jelentése pedig a fenti — (III) általános képletű piperidinol-vegyületekkel reagáltatjuk. A reakció lezajlását a (B) reakcióvázlat szemlélteti. 15 A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során a (II) általános képletű vegyületeket megfelelő alkáliával, például valamely alkálifém-hidroxiddal vagy alkáliföldfém-hidroxiddal kezeljük. Ekkor (IVa) általános képletű karbinol-vegyületeket kapunk — ahol Arx, 20 Ar2 , -Alk- és —N=Z jelentése a fenti. E vegyületek hidroxil-csoportját halogénatomra cseréljük, azaz a (IVa) általános képletű vegyületeket halogénezőszerekkel — például tionilkloriddal — reagáltatjuk. Ekkor a kívánt (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. A fo-25 lyamatot a (C) reakcióvázlat írja le. A kiindulási anyagul szolgáló (II) általános képletű immónium-étereket — amelyekben -Alk- jelentése —CH2CH 2 —csoport — úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű savhalogenideket, előnyösen a megfelelő 30 savkloridokat HN= Z általános képletű aminokkal kondenzáljuk. A képletekben Arx , Ar 2 és —N=Z jelentése a fenti. A kondenzációs reakciót szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, kloroformban vagy hasonló anyagokban végezhetjük, amelyhez vizet és a 35 felszabadult sav megkötéséhez szükséges mennyiségű bázist, például alkálifém-karbonátot adunk [lásd a (D) reakcióvázlatot]. Azokat a (II) általános képletű immónium-étereket, amelyek képletében -Alk- jelentése —CH2CH(CH 3 )— 40 -csoport, Arl5 Ar 2 és —N= Z jelentése pedig a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű amidokat — ahol Ar1; Ar 3 és —N= Z jelentése a fenti — allilbromiddal kondenzáljuk. A kondenzációt erős bázis, például nátriumamid jelenlétében, aromás szénhidrogén 45 oldószerben végezzük. Az így kapott (VÍI) általános képletű telítetlen amidot — ahol Arl5 Ar 2 és —N= Z jelentése a fenti — hidrogénbromiddal reagáltatva kapjuk a megfelelő (II) általános képletű immónium-étert [lásd az (E) reakcióvázlatot]. 50 A (III) általános képletű 4-fenil-4-hidroxi-piperidinek többsége ismeretes az irodalomból (lásd például a 3 438 991 sz. USA szabadalmi leírást). E vegyületek általában úgy állíthatók elő, hogy valamely (VIII) általános képletű 1-rövidszénláncú alkoxikarbonil-3-R-4-pi-55 peridont — ahol R jelentése a fenti, és a rövidszénláncú alkoxi-csoport előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport — valamely (IX) általános képletű fenil-magnéziumhalogeniddel — ahol Ar3 jelentése a fenti — kondenzálunk a Grignard-reakció körülményei között. Az így kapott 60 (X) általános képletű 1-rövidszénláncú alkoxikarbonil-3-R-4-Ar3-4-hidroxi-piperidinből — ahol R és Ar 3 jelentése a fenti — az l-es helyzetben levő védőcsoportot lúggal, például káliumhidroxiddal melegítés közben eltávolítjuk, és ekkor a kiindulási anyagként alkalmazandó 65 (III) általános képletű vegyületet kapjuk. A fenti kon-2
