166411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív biciklikus ketonok előállítására
166411 l2 -prolint adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában és fény kizárása mellett 20—23 C°-on állni hagyjuk. 24 óra múlva további 115 mg (S)-( — )-prolint adunk hozzá. 78 óra elteltével további 115 mg (S)-( — )-prolin-adagolás következik. Magas vákuumban végrehajtott desztilláció után (összesen 72 órás reakcióidő után) maradékot kapunk, melyet 400 ml dietiléterben oldunk. Az oldatot 5,0 g aktív szénnel kezeljük, 5,0 g kovasavgélen átszűrjük. A szűrletet 16 órán át 0 C°-on tartjuk. 3,4 g (17,3%) nyers kristályos (- )-4aß-hidroxi-8aß-metil-perhidro-naftalin-1,6-diont kapunk; (<x)§? = = -19,83° (c = l,22% kloroformban). O. p. 131,5— 141,5 C°. Az anyalúg feldolgozása útján további nyersterméket kapunk. Összkitermelés 10,24 g (52,1%); (a)i> 5 = ~ 16,33°. Éteres átkristályosítás után optikai tisztaságú vegyületet kapunk. O. p. 134,5—135,5 C°; (x)2 £ = -21,97° (c = 1,1013% kloroformban). Az infravörös maximumok kloroformban 3625, 3450 és 1725 cm_1 -nél jelentkeznek. A kapott terméket a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon (+ )-8aß-metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidro-naftalin-l,6-dionná dehidratáljuk; («)£ = +75° (c = l,00% benzolban); A£fae x OH = = 240 mfx (s = 9460). Ez 75%-os optikai tisztaságnak és 75,2%-os spektroszkópiai tisztaságnak felel meg. Az optikai kitermelés 99,8%. 17. példa 7,84 g 2-metil-2-(3-oxo-butil)-l,3-ciklohexán-dionnak 40 ml vízmentes N,N-dimetiíformamiddal képezett oldatához 7,84 g aktív szenet adunk, majd nitrogén-atmoszférában keverjük. 1,4 g (S)-prolin hozzáadása után további 8 napon át 20—23 C°-on keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet éterrel kb. 500 ml-re hígítjuk és az éteres oldatot híg sósavval háromszor mossuk. Az éteres extráktól vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban olajjá (7,09 g, 90,5%) bepároljuk. Az olaj kristályosodik. A termék a 16. példa szerinti konjugált ketonnal azonos, (a)^5 = + 63,70° (c = 1,185% benzolban), X^a e x OH 243—244 m\i (e = 10,970), infravörös maximumok kloroformban 1715, 1665 és 1620 cm"1 nél. Ez 63,7%-os optikai tisztaságnak és 87,2%-os spektroszkópiai tisztaságnak felel meg. Az optikai kitermelés 73,2%. 18. példa 177 mg ( + )-2-metil-2-(3-oxo-butil)-ciklopentanon, 12,5 mg (S)-prolin és 1,0 ml vízmentes N,N-dimetilformamid elegyét argon-atmoszférában 24 órán át 20— 23 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 1,6 g kovasavgélen átszűrjük. 50 ml etilacetáttal utánmossuk és a szűrletet vákuumban 784 mg-ra bepároljuk. A terméket — mely még N,N-dimetilformamidot tartalmaz — vékonyrétegkromatográfiás úton kovasavgélen tisztítjuk. Olaj alakjában 25,1 mg (kitermelés: az elméleti érték 30%-a) ( — )-7aß-metil-3aß-hidroxi-perhidro-indan-5-ont kapunk; (a)f>5 = - 8,53° (c = 1,255% kloroformban). Infravörös maximumok kloroformban 3650, 3550—3400 és 1710 cm--nél. Emellett 106,2 mg (60%) olajat kapunk, (<*)£= +5,08° (c = 1,062% kloroformban), melynek Rf értéke a kiindulási anyagéval azonos. Az olajat (R)-prolin jelenlétében a fentiekben leírt reakció-körülmények mellett kezeljük és kovasavgélen vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Olaj alakjában 19,9 mg (az elméleti kitermelés 38,4%-a) (+ )-7aa-metil-3aa-hidroxi-perhidro-indán-5-ont kapunk, (a)25 = + 10,55° (c = = 0,995% kloroformban); infravörös maximumok kloroformban 3625, 3500—3400 és 1708 cm_:l -nél. 19. példa 2,82 g 2-metil-2-(6-karbetoxi-3-oxo-hexil)-l,3-ciklopentán-dion, 1,65 g (S)-( — )-fenilalanin, 20 ml acetonitril és 0,4 ml 70%-os perklórsav elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten majd 23 órán át 80 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot benzolban felvesszük. A benzolos oldatot telített nátriumklorid-oldattal, 0,5 n kénsavval és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barnássárga gyanta alakjában 2,27 g 4-(2-karbetoxi-etil)-7aß-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-indán-l,5-diont kapunk. UV (etanol): 2max — = 248nm;s = 8900;[a]D + 131,3°(c = 1,0%, kloroformban) [oc]D + 127,4° (c = 1,0%, benzolban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (1) általános képletű optikailag aktív biciklikus vegyületek előállítására (mely képletben 30 R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy —(CH2 ) 2 —COOR 5 általános képletű csoport ; R3 jelentése, hidrogénatom; 35 R4 jelentése hidroxil-csoport; vagy ! I R3 és R 4 együtt —C—C—kötést képeznek; I I R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport; 40 n jelentése 1 vagy 2 és m jelentése 2) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű optikailag inaktív vegyületet (mely képletben R1, R 2 , m és n a fenti jelentésű) legalább egy savas és/vagy bázikus 45 csoportot tartalmazó optikailag aktív vegyület jelenlétében ciklizálunk, majd optikailag aktív vegyületként egy szekunder oc-aminoalkoholt alkalmazva a kapott (XX) és (XXI) általános részképletű oxazolidin-vegyületek — ahol R1, R 2 és n jelentése a fenti — keverékét hidro-50 lizáljuk és adott esetben a keletkezett (I—1) és (I—2) általános képletű vegyületek keverékét szétválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó (II) általános kép-55 létű vegyületeket alkalmazunk (mely képletben R2 , m és n jelentése az 1. igénypontban megadott). 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, I ! 60 melyekben R3 és R 4 együtt —C—C—kötést képeznek I I (R1, R 2 , m és n jelentése az 1. igénypontban megadott) azzal jellemezve, hogy a ciklizálásnál valamely protikus oldószert alkalmazunk. 65 4, A 3, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
