166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
15 166403 16 adagoljuk hozzá 5 perc alatt. A keverést további 15 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 4 x 100 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az így nyert extraktumokat egyesítjük és 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szárítjuk és fehér anyaggá pároljuk be, melynek tisztítását szilikagél (0,05—0,2 mm, 500 g) oszlopon kromatografálva végezzük metilénklorid-aceton eluáló eleggyel. A megfelelő frakciókat egyesítve 16,32 g (85%) fenti lß-oxidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, mely 193—200 C°-on olvad, (a)D +104° (CHC13 ), X max 269 nm (E/% 154). A/3, példa 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid aj 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 6,91 g (20 mmol) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 40 ml 98—100%-os hangyasavval készült oldatához 8 ml ecetsavanhidridet adunk, és a narancssárga oldatot szobahőmérsékleten 35 percig állni hagyjuk, majd szakaszosan desztilláljuk 30 C°-on és 15 Hgmm nyomáson, majd 30 C°-on és 1 Hgmm nyomáson. A narancssárga párlási maradékot 200 ml éterben oldjuk és az így kapott oldatot 50—50 ml 2n sósavval, vízzel és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, és így 6,5 g (87%) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk halványsárga hab alakjában. (oc)D +96° (CHC1 3 ), Xmax 262-263 nm (E/% 152), v max (CHBr 3 ) 3400 (NH) 1786 (azetidin-2-on), 1740 (COOR) és 1700 és 1510 cm"1 (CONH).T(CDC1 3 ) : 1,74 (CHO), 7,79 (C3 — CH). Elemi összetétel: CuHuCyS^S (373,7) Számított: Cl =28,5%; S =8,6%; Talált: Cl = 27,5%; 27,2%; S = 8,2%. b) 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxid I. 600 ml etilacetátban és 600 ml vízben szuszpendált 155,5 g (0,3 mmól) 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidro-p-toluolszulfonátot 36,0 g nátriumkarbonáttal másfél óráig keverünk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 230 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 600 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így barna olajat kapunk, amit 500 ml etilformiátban oldunk. Ezt az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A barna olajat 600 ml etilacetátban újra oldjuk és 600 ml 2n sósavval, 600 ml vízzel, 600 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 600 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 112,3 g halványsárga habot kapunk, amit 1 liter metilénkloridban oldunk, jégben hűtjük, és keverés közben 0,285 mól (0,95 ekv.) perecetsavat adagolunk hozzá 35 perc alatt, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük, mialatt a termék kristályosodása megkezdődik. 1 liter metilénkloridot adunk az oldathoz, majd 800 ml vízzel és egyszer 1500 ml, egyszer 800 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és vákuumban mintegy 400 ml térfogatra töményítjük. 450 ml metanolt adunk hozzá, majd az oldatot keverés közben lassan 0 C°-ra hűtjük le. A finom törtfehér szilárd anyagot összegyűjt-5 jük, és egyesítjük az anyalúg töményítésével nyert további két termékkel. Az egyesített anyagot 750 ml 19 : 1 arányú éter-metanol eleggyel mossuk és vákuumban 40 C°-on szárítjuk. így 91,2 g (78%) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-10 -lß-oxidot kapunk, mely 168—171 C°-on bomlás közben olvad, (oc)D + 105°, X max 269, 5 nm (E/% 174). Ebből egy kis részt etanolból átkristályosítva analitikai mintát kapunk szemi-etanol szolvát alakjában, mely 176—181 C°-on bomlás közben olvad. (a)D +107°, 15 Xmax 269 nm (s 7740), v max (CHBr 3 ) : 3610 (etanol), 3440 (NH), 1800 (azetidin-2-on), 1741 (COOR), 1698 és 1509 (CONH), és 1041 cm-1 (S-0).T(CDCl 3 ) : 1,74 (1H, s, CHO), 2,90 (1H, d, J 10 Hz, N#), 3,82 (1H, dd, J 10 és 4 Hz, C7 — H), 4,99 és 5,16 (2H, AB-q, J 11 Hz, 20 C02 CH 2 CC1 S ), 5,40 (1H, d, J 4 Hz, Cg—H), 6,28 és 6,69 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —# 2 ), 7,74 (3H, s, C3 — CH3 ). A jellegzetes T-jelek 6,34-nél és 8,76-nál fél mól etanol jelenlétét mutatják. Elemi összetétel: Cu H u Cl 3 N 2 O 5 S.0,5 C 2 H 5 OH 25 (412,7) Számított: C = 34,9%; H = 3,4%; Cl = 25,8%; N-6,8%; S =7,8%; Talált: C = 35,0%; H =3,4%; Cl =25,5%; N = 6,7%;S=7,7%. 30 II. 6,43 g (17,2 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 50 ml metilénkloriddal készült oldatát 0 C°-ra hűtjük és 2,98 ml (1,05 ekv.) 46,2%-os perecetsavat adagolunk hozzá keverés közben cseppenként 10 perc alatt. A halványsárga 35 oldatot 0 C°-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50—50 ml vízzel, 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 5,79 g sárga szilárd anyagot kapunk, melyet 50 ml meleg etanollal 40 elpépesítve kristályosítunk ki. 4,67 g (66%) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxidot kapunk etanol-szolvát alakjában. Az anyag olvadáspontja 178—183 C° (bomlás közben), (oc)D + 110°, Xmax 269 nm (e 7450), spektrumában azonos 45 az I. bekezdésben leírt termékkel. A/4, példa 50 7ß-Formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter-1 ß-oxid a) 7ß-Amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter 55 16,09 g (75,2 mmól) 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav, 100 ml dioxán, 10 ml kénsav és 90 ml izobutilén keverékét nyomásálló edényben az oldat kitisztulásáig (2,5 óra) rázzuk. Az oldatot lehűtjük és 600 60 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat, 100 g jég és 150 ml etilacetát elegyébe öntjük. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etilacetáttal, és az extraktumokat sóoldattal mossuk és szárítjuk. A lepárlási maradék gyanta, amit 40—60 C°-on forró petroléterrel elpépe-65 sitiink. 11,17 g (55%) törtfehér kristályos anyagot ka-8
