166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
9 166403 10 (xi) R1 acil része lehet Rp—CO—CO- általános képletű szubsztituált glioxilil-csoport, ahol RP alifás, aralifás vagy aromás csoportot, például tenil-, fenil-, mono-, divagy triszubsztituált fenil-csoportot jelent, mely utóbbi esetben a szubsztituens egy vagy több halogénatom (F, Cl, Br vagy I), metoxi-, metil- vagy amino-csoport, vagy a fenil-csoporthoz kondenzált benzolgyűrű. Ebbe a csoportba tartoznak a szubsztituált glioxilil-csoportok a-karbonil-származékai is, amelyeket például hidroxilaminnal, szemikarbaziddal, tioszemikarbaziddal, izoniaziddal vagy hidrazinnal képezhetünk. (xii) R1 acil része lehet adott esetben halogénatommal, előnyösen klóratommal helyettesített formil-csoport. (xiii) R1 acil része lehet szénhidrogénoxikarbonil- és szubsztituált szénhidrogénoxikarbonil-csoport — ekkor a 7-amino-csoport egy uretán részét képezi — különösen rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, így metoxikarbonil-, etoxikarbonil- és előnyösen t-butoxikarbonil-csoport; rövidszénláncú halogénalkoxikarbonil-csoportok, például 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport, aralkoxikarbonil-csoportok, így benziloxikarbonil-, 4--metoxi-benziloxikarbonil-, difenilmetoxikarbonil- és 4-nitro-benziloxikarbonil-csoport. Előnyös lehet a cikloalkoxikarbonil-csoport is, különösen az adamantiloxikarbonil-csoport. A (IV) általános képletű reakciótermékeket a reakcióelegyből, amely például átalakulatlan cefalosporint és más anyagokat tartalmazhat, különféle módszerekkel, így átkristályosítással, ionoforézissel, papírkromatográfiával vagy ioncserélő gyantával végzett kromatografálással választhatjuk el. A (IV) általános képletű vegyületek 1-szulfinil-csoportját bármely szokásos módszerrel redukálhatjuk, így a vegyületet redukálhatjuk a megfelelő aciloxiszulfónium- vagy alkiloxiszulfónium-só alakjában, amelyet in situ állíthatunk elő acetoxiszulfónium-só esetében például acetilkloriddal való reakció útján, és a redukcióhoz reagensként például nátriumditionitot vagy jodid-iont használunk, az utóbbit káliumjodid alakjában, egy vízzel elegyedő oldószerben, például ecetsavban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban. A reakciót — 20 és + 50 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az 1-szulfinil-csoport redukcióját más módon, foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal végezhetjük metilénkloridos, dimetilformamidos vagy tetrahidrofurános oldatban, előnyösen — 20 és + 50 C° közötti hőmérsékleten. Ha az R2 szubsztituens alkohol- vagy fenol-rész vagy szilil-csoport, akkor az a szintézis bármely tetszőleges lépésben eltávolítható a fent ismertetett módszerekkel. A 4-karboxil-csoport megvédése egyes lépések során kívánatos lehet, és ez az a körülmény, amely megszabja, hogy a védőcsoportot mikor lehet eltávolítani. Ha az R2 csoportot egy külön reakció útján távolítjuk el, akkor szükségessé válhat a karboxil-csoport újra észterezése, feltéve, ha a továbbiakban szükség van a karboxil-csoport megvédésére. Ha az eljárás bármely lépésében kapott termék olyan 7ß-acilamido-vegyület, amely nem a kívánt acil-csoportot tartalmazza, akkor a 7ß-acilamido-vegyületet N-dezacilezzük, és a kapott 7ß-amino-vegyületet a megfelelő acilezőszerrel acilezzük. A 7ß-acilamido-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok N-dezacilezésének megfelelő módszerei az 1041985 és az 1119 806 sz. nagy-britanniai, a 719 712 sz. belga és a 68/5048 és a 68/5327 sz. dél-afrikai szabadalmi leírásokban vannak összefoglalva. Az N-dezacilezéshez alkalmazható továbbá a savas 5 katalízis. így például egy 7ß-formamido-csoport esetében az N-deformilezést egy ásványi savval végezhetjük - 15 és + 100 C° közötti, előnyösen + 15 és +40 C° közötti hőmérsékleten. Reagensként az N-deformilezéshez előnyösen tömény sósavat használunk metanol-10 ban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. Az N-deformilezést más módon végrehajthatjuk egyLewis-sawal is, egy rövidszénláncú alkanolban vagy egy rövidszénláncú alkándiolban, lényegében vízmentes körülmények között, — 40 és +100 C° közötti, előnyösen —20 és 15 + 70 C° közötti hőmérsékleten. A 7ß-amino-vegyületet oldhatatlan só, például hidroklorid vagy hidrogén-toluolszulfonát alakjában különíthetjük el, vagy oly módon, hogy a vegyületet a pH megfelelő beállításával (például az izoelektromos pont-20 ra) kicsapjuk, esetleg, ha szükséges, a vegyületet egy megfelelő oldószerrel extraháljuk. A 7ß-amino-vegyületet azután újra acilezhetjük. Az újra acilezést az adott célnak megfelelően választott acilezőszerrel végezzük. A cefalosporin-kémiában használható sokféle acilező-25 szert az idevágó szakirodalom ismerteti. Ha a 7ß-acilamido-csoport amino-csoportot tartalmaz, akkor szükségessé válhat, hogy azt különböző reakciók során megvédjük. Védőcsoportként célszerűen 30 olyan csoportot alkalmazunk, amely hidrolízissel könynyen eltávolítható a molekula más részeinek, különösen a laktam- és a 7ß-amido-kötesnek a megváltoztatása nélkül. Az amin védőcsoportját és a 4-helyzetű —COOH csoport észterező csoportját ugyanazzal a reagenssel is 35 eltávolíthatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy mindkét csoportot a reakciósorozat utolsó lépésében távolítjuk el. A védett amino-csoport uretán-, arilmetil(például tritil-), amino- vagy szulfenilamino-típusú lehet. Az ilyen csoportokat általában híg ásványi savak-40 kai, például híg sósavval, tömény szerves savakkal, például tömény ecetsavval, trifluorecetsavval, vagy folyékony hidrogénbromiddal, igen alacsony hőmérsékleten, például —80 C°-on távolíthatjuk el esetleg oly módon, hogy a felsorolt reagensekből többfélét alkalmazunk. 45 Egy igen előnyös védőcsoport a t-butoxikarbonil-csoport, amelyet könnyen eltávolíthatunk hidrolízissel egy híg ásványi savval, például híg sósavval, vagy előnyösen egy erős szerves savval, például hangyasawal vagy trifluorecetsavval, például 0 és 40 C° közötti hőmérsék-50 léten, előnyösen szobahőmérsékleten, 15—25 C°-on. Egy másik előnyös védőcsoport a 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport, amelyet könnyen lehasíthatunk cinkrövidszénláncú alkohol vagy cink-piridin reagens-keverékkel. 55 A találmány szerinti eljárás égy előnyös kiviteli módja az A reakcióvázlat szerinti reakciósorozat. A reakcióvázlaton R1 és R 2 jelentése a fenti, R 10 — CO— a végleges acil-csoport, ahol R10— CO— jelentése megegyezik R1 acil-részének jelentésével. 60 A 4-helyzetű —CH2 Br csoport kialakítása után a brómot jódra vagy klórra cserélhetjük ki, és így az analóg, —CH2 I vagy —CH 2 C1 csoportot tartalmazó vegyületekhez jutunk. Az utóbbiakat azután redukálhatjuk, és az acil-csoportot más acil-csoportra cserél-65 hetjük. 5
