166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
41 166403 42 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át melegítjük vízmentes nitrogénáramban, mialatt 8 darab 40 wattos fluoreszkáló vonalas fényt kibocsátó lámpával világítjuk meg. A reakcióelegyet a nyomokban jelenlevő oldhatatlan anyagtól szűréssel megtisztítjuk, és a benzolt ledesztilláljuk. A párlási maradékot 50 g Kieselgel G-n 1 : 12 arányú aceton-metilénklorid eluáló elegygyel kromatografáljuk. 1 :8 arányú aceton-metilénklorid futtató eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiával meghatározott megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és mintegy 2 ml éterrel elpépesítjük, amikor is fehér kristályos anyag alakjában 134 mg (29%) 158— 160 C°-on olvadó 3-brommetil-7ß-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxidot kapunk. (a)D . + 52°, Xmax 279 nm (e 9300),v max 3250 (NH), 1786 15 (azetidin-2-on), 1710 (COOR), 1673 és 1526 (CONH) és 1028 cm"1 (S^O).T: 1,57 (1H, d, J 8,5 NH), 2,62 (5H, s, C6 H b ), 4,12 (1H, dd, J 8,5 Hz, C,—H), 5,01 (1H, d, J 5 Hz, Cg—H), 5,32, 5,60 (2H, AB-q, J 12 Hz, C3 —Gff 2 Br), 6,18 (2H, széles s, C2 —H 2 ), 6,34 (2H, s, C6 H 5 CH 2 ), 8,42 [9H, s, COOC(Cff3 ) 3 ]. Elemi összetétel: C20 H 23 BrN 2 O 5 S (483,4) Számított: C =49,7%; H =4,8%; Br = 16,5%; N = 5,8%; S =6,6%; Talált: C = 49,5%; H = 4,8%; Br = 16,0%; N = 5,5%; S = 6,7%; Br = 16,2%. B/9. példa 3-Metil-7ß-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxid brómozása 3-brommetil-7ß-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészterlß-oxid előállítására 3,83 g (7,13 mmól) 3-metil-7ß-(2,2,2-trikloretoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxid és 1,78 g (1,4 ekv.) N-bróm-szukcinimid 350 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át vízmentes nitrogénáramban melegítjük, miközben 8 darab 40 wattos fluoreszkáló vonalas fényt kibocsátó lámpával világítjuk meg. A benzolt vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a visszamaradó narancssárga habot 150 g Kieselgel G-n 1 :25 arányú aceton-metilénklorid eluáló eleggyel kromatografáljuk. Az 1 : 15 arányú aceton-metilénklorid eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján meghatározott megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is 1,54 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet mintegy 20 ml éterrel elpépesítünk. 1,43 g (33%) 202—204 C°-on olvadó 3-brómmetil-7j3-(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretüeszter-lß-oxidot kapunk, (a)D —4,9°, Xmax 282,5 nm (s 9600), vmax 3380 (NH), 1778 (azetidin-2-on), 1740 (COOR), 1730 és 1526 (NHCOOR) és 1020 cm"1 (S-0). T: 2,33 (1H, d, H 9 Hz, NH), 4,22 (1H, dd, J 9,5 Hz, C,—H), 4,78, 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz, COOGÉT2 CCl 3 ), 4,92 (1H, d, J 5 Hz, C 6 — H), 5,11 (2H, s, NHCOOC#2 CCl 3 ), 5,35, 5,49 (2H, AB-q, J 10 Hz, C3 —Cff 2 Br), 5,92, 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz, C2 —H 2 ). Elemi összetétel: C^H^rClgNaOgS (616) Számított: C =25,3%; H = 1,8%; N =4,55%; S = 5,2%; teljes halogén-tartalom: 7 ekv./mól; Talált: C = 25,6%; H =2,0%; N =4,3%; S=5,2%; teljes halogén-tartalom: 6,86 ekv./mól. B/10. példa 3-Metil-7ß-fenoxiacetarnido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxid brómozása 3-brommetil-7ß-fen-10 oxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxid előállítására I. Fotokémiai úton iniciált brómozás — 20 C°-on, víz jelenlétében Az A/10, b) példában leírtak szerint előállított 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-lß-oxid 62,2 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát vízmentes 20 1,2-diklóretánnal 300 ml-re hígítjuk, majd +5 C°-ra hűtjük le, és nitrogénatmoszférában keverjük. 5,1 g (17,85 mmól) l,3-dibróm-5,5-dimetilhidantoint és 1 ml vizet adunk hozzá, és a kevert reakcióelegyet — 20 C°-ra hűtjük le, és 1,5 órán át 125 wattos Philips higanygőz 25 lámpával világítjuk meg Pyrex szűrőn keresztül. A barna oldatot 2 x 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott habot acetonnal elpépesítjük, és az így kapott kristályos anyagot kiszűrjük, 1 : 1 arányú hideg aceton-éter eleggyel mossuk, és szárítjuk. 4,19 g 30 (a 7ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butüeszterre vonatkoztatva 35%) 130—133 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-fenoxiacetamido-cef- 3-em-4--karbonsav-t-butileszter-lß-oxidot kapunk, (a)D —26°, Xmax 275 nm (s 11300), inflexió 264 nm-nél (e 8700), 35 270 nm (e 10350) és 279,5 nm (s 10750). vmax 3357 (NH), 1794 (azetidin-2-on), 1720 (COOR) m 1694 és 1516 (CONH) és 1004 cm"1 (S-0). T: 1,86 (1H, d, J 10,5 Hz, NH), 2,5—3,2 (5H, m, C6 i? 5 OCH 2 ), 3,93 (1H, dd, J 10 Hz, C,—H), 4,97 (1H, d, J 5 Hz, C6 — H), 40 5,32 (2H, s, C6 H 5 OCi? 2 ), 5,41, 5,57 (2H, AB-q, J 9,5 Hz, C3 —C# 2 Br), 6,00, 6,26 (2H, AB-q, J 19 Hz, C2 —H 2 ), 8,46 [9H, s, COOC(Cff3 ) 3 ], 7,91 (1H, s, kb. 0,15 M aceton). Elemi összetétel: C20 H 23 BrN 2 O 6 S (499,4) 45 Számított: C =48,1%; H =4,6%; Br = 16,0%; N =5,6%; S =6,4%; Talált: C =48,2%; H =4,7%; Br = 15,7%; N =5,6%; S =6,2%; C = 48,4%; H = 4,8%; N = 5,7%. 50 Az anyalúgot 150 g Kieselgel G-n 3 : 17 arányú aceton-metilénklorid eluáló eleggyel kromatografáljuk, amikor ris az előbbi észter-lß-oxid másodtermékét kapjuk (1,04 g, 9%, mint fent), amely 128—132 C°-on bomlás 55 60 közben olvad. (<x)D -28°, X max 275 nm (ElTM 218). II. Fotokémiai úton iniciált brómozás + 5 és — 5 C° közötti hőmérsékleten, vizes nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 5,0 g (11,9 mmól) 3-metil-7ß-fenoxiacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-t-butileszter-lß-oxid 250 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát 0 C°-ra hűtjük le, és 2,48 g (8,65 mmól) l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint, 1,00 g 65 (11,9 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot és 5 ml vizet 21
