166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
166403 33 34 juk és bepároljuk, amikor is halványsárga, ragadós szilárd anyag marad vissza. Ezt az anyagot 25 ml metanollal elpépesítjük, és így krémszínű szilárd anyag alakjában 2,405 g (47,5%) 148—155 C°-on bomlás közben olvadó 3-brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk, Xmax 283 nm (Ej^j 198). Az elpépesített anyag szűrletét 1 : 1 arányú metilénklorid-aceton oldószerrel Kieselgel G-n kromatografálva az előbbi vegyület másodtermékét kapjuk krémszerű szilárd anyag alakjában (1,215 g, 23,9%), mely 132—140 C°-on bomlás közben olvad, Xmax 283 nm (Ej°^, 182). A termék mindkét mintájának protonmágneses rezonancia spektruma és R f értéke a B/3. I. példa szerint előállított termék megfelelő értékeivel azonos. IV. Fotokémiai úton iniciált brómozás — 20 Cc-on 10 g (25,7 mmol) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 400 ml száraz l^diklóretánnal készült oldatát száraz nitrogén atmoszférában — 20 C°-ra hűtjük. 4,80 g (27,0 mmól, 1,08 ekv.) N-bróm-szukcinimidet keverünk az oldathoz, melyet 4 órán keresztül 125 wattos közepes nyomású Hanovia UV lámpával világítunk meg Pyrex szűrőn át, és a hőmérsékletet végig —20 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután 10 C°-ra hagyjuk felmelegedni, majd 3 x 50 ml sóoldattal mossuk, és a vizes fázisokat 50 ml 1,2-diklóretánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és közel 100 ml-re töményítjük, majd lehűtjük. A szűrés után kapott fehér 3-brómmetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid mennyisége 8,446 g (70%), olvadáspontja 160—165 C° (bomlás), (<x)D +4,7°, X max 282 nm (E}°^ 194). A termék protonmágneses rezonancia spektruma 7 % kiindulási anyagot mutat ki, melynek jelenlétét a vékonyrétegkromatográfiás analízis is bizonyítja. Az anyalúgot 1 : 1 arányú metilénklorid-aceton oldószerrel Kieselgel G-n kromatografálva az előbbi vegyület 0,785 g (6,5%) másodtermékét kapjuk, mely 167—170 C°-on bomlás közben olvad, (a)D +3,3°, Xmax 283 nm (Ej^, 211). Ez a minta protonmágneses rezonancia spektrumában és Rf értékében megegyezik a B/3. I. példa szerint előállított anyaggal. A kromatográfiás elválasztás után a kiindulási anyag 0,300 g-ját, a bevitt anyag 3%-át kapjuk vissza, mely 168—170 C°-on bomlás közben olvad, Xmax 269 nm (E}^ 184). V. Fotokémiailag iniciált brómozás wolfram lámpával a) 0 C°-on, száraz nitrogén atmoszférában 8,86 g (22,7 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 400 ml száraz 1,2--diklóretánnal készített oldatához keverés közben 6,05 g (1,5 ekv.) N-bróm-szukcinimidet adunk. A hőmérsékletet 0+5 C°-on tartjuk, és 2 órán át 6 darab 150 wattos wolfram égővel, majd 2 és negyed órán át 3 wolfram égővel világítjuk meg. A narancssárga oldatot 200 ml híg nátriumacetát oldattal és 200 ml vízzel mossuk, azután egyesítjük, az egyesített vizes fázisok 200 ml 1,2-diklóretános mosófolyadékával, majd szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. Törtfehér szilárd anyag alakjában 6,36 g (60%) 3-brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- lß-oxidot kapunk, Xmax282nm(Ei;t204). 5 b) 10,0 g (25,6 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 300 ml száraz 1,2-diklóretánnal készült oldatát 6,84 g (1,5 ekv.) N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk száraz nitrogén 10 atmoszférában, miközben a reakcióelegyet az a) bekezdés szerint alkalmazott wolfram égővel (3 darab 150 wattos égő) világítjuk meg 1 órán át —10 ± 5 C°-on, majd 4 órán át —20 C°-on. Az a) bekezdés szerint eljárva törtfehér anyag alakjában 7,71 g (64,4%) 3-bróm-15 metil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxidot kapunk, Xmax 283 nm (E^ 201). c) 8,86 g (22,7 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3-20 -em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 400 ml vízmentes 1,2-diklóretánnal készült oldatát száraz nitrogén atmoszférában 3 darab 150 wattos wolfram égőt használva 0 C°-on fél óráig, majd — 20 C°-on 5 óráig megvilágítva 4,87 g (0,75 ekv.) l,3-dibróm-5,5-dimetil-25 -hidantoinnal reagáltatjuk. Az a) bekezdés szerinti elkülönítés után törtfehér szilárd anyag alakjában 6,476 g (61%) 3-brommetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot kapunk, Xmax 282,5 nm (EH 199). 30 d) 4,52 g (11,5 mmól) 7ß-formamido-3-metil-cef-3--em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxid 250 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát 15 ml 4,25 mólos nátriumacetát oldattal keverjük, a pH-t jégecet adagolásá-35 val 7-re állítjuk be. Ezt a kétfázisú oldatot ezután 2,74 g (0,83 ekv.) l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal reagáltatjuk száraz nitrogén atmoszférában, 0 C°-on másfél órán át, a reakciót 3 darab 150 wattos wolfram égő fényével iniciálva. A 3-brómrnetil-7-formamido-cef-3-40 -em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidot az a) bekezdésben leírtak szerint különítjük el, és így 3,769 g (70%) törtfehér szilárd anyagot kapunk, Xmax 282,5 nm (Ei* 196). VI. Brómozás 125 wattos közepes nyomású higanygőz lámpával Pyrex szűrőn át történő besugárzás mellett 1,2-diklóretánban, különféle brómozószerekkel 50 Az eljárás során a 3-metil-7ß-formamido-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-lß-oxidot az I. táblázatban felsorolt brómozószerek alkalmazásával 3-brómmetil-7ß-formamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-lß-oxidda alakítjuk át. A reakciókörülmé-55 nyéket és a termék jellemzőit ugyancsak az I. táblázatban ismertetjük. A táblázat jelölései: + Vizes mosás után az oldat töményítésével izolált termék. 60 • Ftálimiddel szennyezett termék. + + 30% kiindulási anyag nem reagált, noha az összes bróm elfogyott • 13% kiindulási anyag nem reagált 0 A terméket kromatográfiásan, Kieselgel G ad-65 szorbenssel különítettük el. 17
