166403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-acilamido-3-halogénmetil-CEF- 3-AM-4-karbonsavak és származékaik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VIII. 25. Nagy-Britannia-i elsőbbségei: 1969. VIII. 26. (42502/69) 1970. III. 26. (14980/70) 1970. I. 23. (3463/70) 1970. VIII. 6. (42502/69) Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. V. 31. (GA—1023) 166403 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltalálók: Laundon Brian kutató vegyész, Northolt, Cowley Brian Richard kutató vegyész, Humber David Cedric kutató vegyész, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia Tulajdonos: Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás 7p-acilamido-3-halogénmetil-cef-3-em-4-karbonsavak és származékaik előállítására i A találmány tárgya eljárás új 7ß-acilamido-3-halogénmetil-cef-3-em-4-karbonsavak és származékaik előállítására. A leírásban említett vegyületekre vonatkozóan utalunk a cefam elnevezésre, amelynek meghatározása a 5 J.A.C.S. 1962, 84, 3400 és J. Chem. Soc, 1965, 5031 irodalmi helyeken található. A cefem kifejezés az egy kettőskötést tartalmazó cefam alapszerkezetre vonatkozik. E vegyületeket a továbbiakban az egyszerűbb „cefalosporin" névvel jelöljük. 10 A 3 275 626 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás antibiotikus hatású anyagok, köztük cefalosporin előállítására vonatkozó általános eljárást ismertet, amely szerint egy úgynevezett penicillin-szulfoxidot savas körülmények között 100—175 C° hőmér- 15 sékletre melegítenek. Ezzel a módszerrel a 6ß-acilamido-penicillánsav-1-oxid észtereit a 7ß-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav analóg észtereivé lehet átalakítani. A reakciókörülmények megfelelő megválasztásával nagy hozammal állíthatók elő a cefalosporin analó- 20 gok. Noha ezek a cefalosporin analógok erős antibakteriális hatással rendelkeznek, mégis kívánatos, hogy a kapott cefalosporin analógokat, amelyek 3-metil-csoportot tartalmaznak, szubsztituált 3-metil-csoportot tartalmazó rokonvegyületekké alakítsuk át. A 3-metil- 25 -csoportot tartalmazó cefalosporin-vegyületeket totálszintézis útján is elő lehet állítani, és ebben az esetben is hasonló módon lehetne átalakítani ezeket a vegyületeket. A 7ß-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav észté- 30 reinek halogénezésére irányuló kísérletek kevés sikerrel végződtek, noha a megfelelő 3-halogénmetil-vegyületek a szubsztituált 3-metil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok előállításának kulcsvegyületei lennének. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 védett amino-csoportot, R 2 hidrogénatomot vagy egy karboxil-csoportot védő csoportot, például egy észterképző alkoholos vagy fenolos részt vagy szilil-csoportot, jelent, brómozásnak vetjük alá, akkor (II) általános képletű 3-brómmetil-vegyületet kapunk. Itt jegyezzük meg, hogy az (I) és (II) általános képletű vegyületek 1-oxid-csoportja ezekben és a további képletekben előnyösen ß-konfiguracioju. Az R1 szubsztituens előnyösen acilamido-csoport, éspedig különösen előnyösen a fermentációs eljárással előállított penicillin megfelelő szubsztituense, például fenilacetamido vagy fenoxiacetamido csoport, mivel az (I) általános képletű vegyületeket a fent említettek szerint könnyen előállíthatjuk penicillinekből. Az R1 szubsztituens előnyösen lehet formamido-csoport; ez a csoport a brómozás körülményei között lényegében stabil, és a brómozás után könnyen lehasítható, így újabb acil-csoportot vihetünk be a molekulába. Előfordulhat, hogy az acilamido-csoport jelenléte a végtermékben nem kívánatos, ezt azonban elkerülhetjük az alábbiakban ismertetendő átalakítások során. Nem szükséges, hogy a kiindulási vegyület acilamido-csoportja teljesen inert legyen, mivel az említett későbbi átalakítások során ez a csoport amúgyis lehasítható. 166403 1
