166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
17 166396 18 NMR (DMSO d 6): jelek: 6,35 (s, 2H, C2H 2 ), 6,24 (s, 5H, C 3 rhetán-oxi és oldallánc CH2), 4,94 (d, 1H, C 6H), 4,55 (q, 1H, C 7H), 3,10—2,55 (m, 3H, aromás H) és 1,10 (d, IH, amid NH)T-nál. 8. példa 10 7-(D-alfa-fenil-alfa-formil-oxi-acetamido)-3-metoxi-3--céfem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 50 ml acetonban oldott 4 g 7-amino-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterhez (a 3. példa- 15 ban leírtak szerint előállítva) hozzáadunk 2,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A szuszpenzióhoz cseppenként, keverés közben száraz acetonban oldott 2,3 g D-alfa-formil-oxi-fenil-acetil-kloridot adunk. Az acilezés 1 óra alatt teljesen végbemegy (a reakciót rétegkromatográ- 20 fiásan követjük). A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot víz/etil-acetát elegyben oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk, hideg 5% sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajhoz dietil-étert 25 adva 4,8 g kristályos terméket kapunk. Elemi analízis C24 H 21 N 3 0 9 S-re: C H-N Elméleti: 54,65%; 4,01%; 7,97%; 30 Talált: 54,47%; 4,06%; 7,75%. NMR (CDCI3): jelek: 6,68 (s, 2H, C2H 2 ), 6,20 (s, 3H, C3 metoxi), 35 4,99 (d, IH, C6 H), 4,71 (d, 2H, észter CH2 ), 4,48 (q, IH, C7 H), 3,74 (s, IH, alfa-CH) és 2,15-—1,75 (m, 1 IH, amid NH, o-formil és aromás 40 H)T-nál. IR(CHC13 ): abszorpciós csúcsok 2,9 (amid), 5,58 (széles, beta-laktám karbonil) 5,74 (észter karbonil) és 45 5,82 (amid karbonil) fx-nál. -hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Elemi analízis C23 H 19 N 3 0 9 S-re: C H - N Elméleti: 53,80%; 3,73%; 8,18%; Talált: 53,81%; 3,81%; 8,46%. IRÍCHCls): karbonil abszorpciós csúcsok 5,55, 5,73, 5,85 és 5,93 final. NMRÍCDCLj): jelek: 6,61 (s, 2H, C2 H 2 ), 4,95 (d, IH, QH), 4,61 (d, 2H, észter CH2 ), 4,39 (q, IH, C7 H), 3,70 (s, IH, alfa-CHFés 2,80—1,70 (m, 11H, amid NH és aromás H)T-nál. B) 20 ml metilén-kloridban oldott 500 mg 7-(D-alfa-feml-alfa-formil-oxi-acetamido)-3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilészterhez hozzáadunk feles mennyiségű dietil-éteres diazo-metánt. 20 óra múlva az elegyet bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsölve 48% kitermeléssel 7-(D-alfa-fenil-alfa-formíl-oxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert állítunk elő kristályos formában. Elemi analízis C24 H 21 NoOj,S-re: 9. példa 7-(D-alfa-fenil-alfa-formil-oxi-acetamido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter A) 120 ml acetonban és 40 ml vízben oldott 1,54 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrokloridhoz (az 1. példában leírtak szerint előállítva) hozzáadunk 936 mg nátrium-biszulfitot. Keverés közben az oldathoz cseppenként, szobahőmérsékleten hozzáadunk 20 ml vízmentes acetonban oldott 960 mg O-formil-D-mandulasav-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 óráig keverjük, majd az aceton eltávolítása céljából bepároljuk. A vizes maradékhoz etil-acetátot adunk és a szerves réteget elválasztjuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és megszárítjuk. 1 g 7-(D-alfa-fenil-alfa-formil-oxi-acetamido)-3-50 55 60 65 Elméleti: Talált: C 54,65%; 54,43%; H 4,01%; 4,23%; N 7,97%; 7,99%. 10. példa 7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 20 ml acetonitrilben és 3 csepp 1 n sósavat tartalmazó 60 ml metanolban oldott 528 mg 7-(D-alfa-fenil-alfa-formil-oxi-acetamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (a 8. vagy 9. példa leírása szerint elkészítve) 530 mg 5% palládium-szén (etanolban előredukálva) katalizátor jelenlétében 3,4 atm hidrogénnyomáson, 2,5 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezünk.~ A katalizátort leszűrjük és tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A tömény vizes oldathoz etil-acetátot adunk és a sűrű iszap pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal gyorsan lOrre állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk és jeges fürdőben lehűtjük. A hideg oldathoz etil-acetátot adunk és a pH-t 1 n sósavval 2,5-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A vízmentes oldatot szárazra pároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 115 mg szilárd kristályos 7-(D-mandelamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk Elemi analízis C16 H 16 N 2 0 6 S-re: C H N Elméleti: 52,74%; 4,43%; 7,69%; Talált: 52,76%; 4,30%; 7,46%., IR(nujol): abszorpciós csúcsok 3,0 (széles, amid NH és alfa-OH), 5,55 (beta4aktám karbonil), 9
