166394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavészterek előállítására 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavészterek dezacilezésével
166394 2. példa 10 ///. táblázat A reakció kivitelezése Ennek a példának Il/a. és Il/b. táblázatában összegezzük és összehasonlítjuk az iminokloridhoz —10 °C-on különböző módszerekkel adagolt metanol hatására kapott eredményeket (iminoklorid mólonként 12,4 mól metanolt alkalmazva), a jelen találmány szerint alkalmazott izobutanol hatásával, a IV. jelű hasítási termék kitermelésére vonatkozóan tekintet nélkül arra, hogy mennyi iminokloridot és alkoholt kevertünk össze. Illa. táblázat Metanol adagolás hatása—10°C-on (12,4 mól metanol iminoklorid mólonként) A szekunder alkohol Rj R2 Alkohol mólja Százalékos Százalékos hasítás Y1 ? 5 *?: alakulás Az adagolás módja / Százalékos oZäZäicKOS vísszs." hasítás alakulás (IV) (V) Normál adagolás A metanolt egyszerre gyorsan adagoljuk 77,0 12,4 Cseppenkénti adagolás A metanolt 20—30 perc alatt cseppenként adagoljuk 61,2 31,8 Fordított adagolás Az iminoklorid oldatot adagoljuk lassan a metanolhoz 82,6 5,8 •: •••.-:::-, IIIb. táblázat Izobutanol adagolás hatása 25 °C-on (6 mól izobutanol iminoklorid mólonként) Az adagolás módja Százalékos hasítás (IV) Százalékos visszaalakulás (V) Normál adagolás fenti módon 94 — Cseppenkénti adagolás a fenti módon 92 ' — Fordított adagolás a fenti módon 94 —! 3. példa Ebben a példában azokat az eredményeket mutatjuk be, amelyeket akkor kapunk, ha az 1. példában leírt módon előállított iminokloridot 25 °C-on szekunder alkoholokkal reagáltatjuk. A szekunder alkoholok általános szerkezete a következő (H) képlettel írható le, amelyben Rj és R3 jelentését íí ÍTT, táblázat tárta}* mázza. 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 CH3 — CH 3 — 0,060 57 35 CÍÍ3— 11-C3ÍÍ.7— 0,060 •— 84 -(-CH2 -) 4 -0,060 49 39 -(CH2 ) 5 -0,060 63 25 A fenti táblázat azt mutatja, hogy a szekunder alkoholok általában fokozott mértékű acilamiddá való visszaalakuláshoz vezetnek. 4. példa Ez a példa összegezi a p-nitrobenzil-7-amino-3-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid kitermeléseit, az 1. példa szerint előállított p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilát iminokloridját (0,010 mól) metilénklorid oldatban, különböző ß-diszubsztituált primer alifás alkoholokkal reagáltatjuk, 25 °G-on. IV. táblázat $-elágazóláncú primer alifás alkoholok hatása A ß-elägazoläncu alifás primer alkoholok a (K) általános képlettel ábrázolhatók, ahol Rx és R 2 a táb-30 lázatban foglaltakat jelenti. alkohol százalékos százalékos mólja hasítás «^ CHg— CF*3— 0,06 94 CH3 — C 2 H 5 — 0,06 92 C2 H 5 — C 2 H 5 — 0,06 91 C2 H 5 — n-C 4 H 9 — 0,06 92 -(CH2 ) 4 -0,05 91 -(CH2 ) 5 -0,06 93 —B-furil 0,06 88 Az „1" index azt jelenti, hogy a reakciókeverékből visszaalakuló terméket nem izoláltunk. A IV. táblázat azt mutatja, hogy a ß-elagazo primer alifás alkoholok teljesen visszaszorítják az iminohalogenidek alkoholízisét. A hasított termék, a p-nitrobenzil-7-amino-3-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (IV), kitermelése 90% felett van. 5. példa Ez a példa a hasított termék, a p-nitrobenzil-7-amino-3-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid, kitermelését mutatja, amelyet a jelen találmány szerinti hasítási eljárásban 25 °C-on izobutil alkohol használatakor kaphatunk a dezacetoxi-cefalosporin-iminoklorid-észter különböző 7-acil oldalláncainak segítségével. Az eljárás során az 1. példa A. pontjában leírtakkal hasonló módon előállított jelzett 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin észter p-nitrobenzilészter iminokloridjának 50 ml metilénkloridban lévő 0,010 mólos oldatát 25 °C-on, 0,06 mól izobutilalkohollal kezeljük, A keveréket 5
