166394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavészterek előállítására 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavészterek dezacilezésével
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 166394 Bejelentés napja: 1972. XI. 29. (El—444) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségek: 1971. XI. 30 (203 398 és 203 399 sz.) Közzététel napja: 1974: X, 28. Megjelent: 1976. V. 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1972. XI. 29. (El—444) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségek: 1971. XI. 30 (203 398 és 203 399 sz.) Közzététel napja: 1974: X, 28. Megjelent: 1976. V. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 i ' Feltaláló: Hatfield Lowell Dellos vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavészterek előállítására 7-acilamido-3-metü-3-cefem-4-karbonsavészterek dezacilezésével i A találmány tárgya eljárás (D) általános képletű 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavészterek előállítására — ahol R5 észterképző csoportot, előnyösen p-nitrobenzil-csoportot jelent — 7-acilamido-3-metil-3--cefem-4-karbonsavészterek dezacilezésével, ezen vegyü- 5 letek (E) általános képletű imidhalogenidjeinek — ahol R5 jelentése a fenti — és R jelentése szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen fenoxi- vagy fenil-metil-csoport — alkohollal vagy tiollal történő kezelése, majd az iminoéter elhidrolizálása során. 10 Az eljárás szerint az (E) általános képletű iminohalogenidet valamely inert szerves oldószerben, hidrogénhalogenid jelenlétében reagáltatjuk valamely I, II vagy III általános képletű alkohollal, mely képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, Y és Z jelentése egyaránt 15 alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az így képzett alkohol vagy tiol 4—12 szénatomot tartalmaz, vagy Y és Z a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5—8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot, W és Z1 egyaránt hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és 20 Rí és R2 egyaránt hidrogénatom, vagy szénhidrogéncsoport, azzal a megkötéssel, hogy az így képzett 1,3-diol 3—15 szénatomot tartalmaz, és R3 és R 4 egyaránt hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az így kapott molekula 2—12 szénato- 25 mot tartalmaz. A találmány szerint módosított eljárással előállított cefalosporánsav észterek a cefalosporin antibiotikumok előállítása során értékes köztitermékek. A fermentációval kapott cefalosporin C olyan (A) 30 általános képlettel ábrázolható, mely képletben R egy HOOC—CH(NH,j)—(CH2 ) 3 — képletű csoportot jelent. Ez a vegyület 7-(5'-aminoadipamido)cefalosporánsavként ismert. Ez gyenge antibiotikus aktivitással rendelkezik, emellett egyik fontos kiindulási anyagát képezi a 7-amino-cefalosporánsavnak (7-ACA), mely a (B) általános képlettel rendelkezik és itt zwitterionos alakját mutatjuk be, jóllehet anionos és kationos sókat egyaránt képezhet és így is alkalmazható. Az antibiotikumokat, mint pl. a cefalotint és cefaloridint, a 7-ACA-ból ismert módszerekkel állítják elő. A 7-ACA különböző származékai a 7-ACA 7-aminocsoportjának megfelelő acilező savakkal, halogenidekkel vagy ezen acilcsoportok egyéb reaktív formáival való acilezéssel és/vagy a 3-metil szénatomhoz kapcsolt acetoxi csoportnak, az irodalomból jól ismert módon, egy megfelelő nukleofil csoporttal való helyettesítése útján állíthatók elő. További kutatások során előállították a dezacetoxi-cefalosporinokat, azaz a (C) szerkezetű vegyületeket, melyekben R jelentése a fenti Rs pedig hidrogénatomot jelent. Ennek az osztálynak egy fontos ismert antibiotikusan aktív tagja a cefalexin, ez orálisan adagolható cefalosporin antibiotikum. Morin és Jackson (3,275,626 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) eljárást fedeztek fel dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására penicillin-szulfoxidésztereknek a megfelelő dezacetoxi-cefalosporin-észterré történő átrendezésével, majd az észtercsoport eltávolításával. A dezacetoxi-cefalosporánsav antibiotikumok ily módon egy penicillin kiindulási anyagból nyerhe-166394 1
