166382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-AZA-5-halogén-benzimidazol-származékok előállítására
5 166382 6 mint dimetilszulfoxidban, toluolban, dioxánban és hasonló oldószerben, savmegkötőszer, mint alkálikarbonát, alkáliamid, alkálihidrid és hasonló hozzáadásával, vagy anélkül, például 20—150 C° közötti hőmérsékleten, folytatjuk le. Az I általános képletű vegyület előállításánál, melyben R3 jelentése hidrogénatom, az előbbiekben megadott reakcióval izomer-keverékek keletkezhetnek, melyekben az R3 csoport a benzimidazol-gyűrű 3-helyzetű nitrogénatomjára is helyettesítődhet. Az I általános képletnek megfelelő kívánt izomert ebben az esetben frakcionált kristályosítással, vagy más szokásos eljárásokkal, mint például kromatográfiás eljárásokkal' (oszlopkromatográfiával) vagy extrahálással választjuk el. Az I általános képletű bázikus vegyületek, mint például a 2-benzilamino-4-aza-5-klórbenzimidazol, az ismert módszerekkel sókká alakíthatók. Az ilyen sók anionjai a gyógyászatilag elfogadható savak savmaradékai. Az I általános képletű savas jellegű vegyületek, például a 2-hidroxi-4-aza-5-klórbenzimidazolil-(l)-ecetsav, a szokásos módon alkálisóvá, ammóniumsóvá illetőleg helyettesített ammóniumsóvá alakíthatók át. Helyettesített ammóniumsóként különösen a tercier alkilaminok, kis szénatomszámú aminoalkoholok, valamint bisz- és trisz-(hidroxialkil)-aminok, melyekben az alkilcsoport mindenkor 1—6 szénatomszámú, mint trietilamin, aminoetanol és di-(hidroxietil)-amin sói jönnek tekintetbe. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, racemát formájában keletkeznek. Ezeket a vegyületeket önmagában ismert módon, például optikailag aktív savval optikailag aktív izomerekké választhatjuk szét. A reakciót lehetséges már eleve optikailag aktív, illetőleg diasztereomer kiindulási anyaggal lefolytatni, melyben a végtermék a megfelelő optikailag aktív formában, illetőleg diasztereomer konfigurációban keletkezik. Amennyiben az R3 jelentése hidrogénatom, úgy ez a vegyület az I általános képletű vegyülettel tautomer, melyben a hidrogénatom a benzimidazol-gyűrűnek nem az 1-helyzetű nitrogénatomján, hanem a 3-helyzetű nitrogénatomján van. Az I általános képletű vegyület ebben az esetben részben vagy egészben a két lehetséges tautomer forma egyikében van jelen. A normális munka- és tárolási feltételek között egyensúly áll fenn. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagát a következőképpen állíthatjuk elő: 2-amino-6-halogén-3-nitro-piridint Raney-nikkel, vagy hidrogénező nemesfém-katalizátor, mint palládium vagy platina jelenlétében, poláris oldószerben, mint alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban és hasonló oldószerben, 20—150 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomással, 3-amino-piridin-származékká redukálunk. Az így kapott vegyületekbe az R3 szubsztituens a következőképpen helyettesíthető be: A piridin-származékot megfelelő alifás karbonsav savhalogenidjével, mely adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, reagáltatjuk, ily módon a 3-helyzetű aminő-csoport acileződik, majd ezután a CO-csoportot lítiumalumíniumhidriddel CH2 -csoporttá redukáljuk, illetőleg a Hal—CH2 —COOH (Hal = klór-, brómatom) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy a piridin-származékot megfelelő szénatomszámú alifás aldehiddel, mely adott esetben fenil-csoporttal helyettesített, poláris oldószerben (például alkoholokban) 0—50 C° hőmérsékleten, reagáltatjuk, majd az így kapott Schiff-bázist katalitikusan, Raney-nikkel vagy nemes|5j fém-katalizátor jelenlétében, vagy nátriumbórhidriddel redukáljuk. Az eljárást a következő példa szemlélteti: 50 g 2-amino-3-nitro-6-klór-piridint 450 ml etanolban 20 g Raney-nikkellel, 20—40 C°-on és 50 att nyomáson 10 hidrogénezünk, majd a szűrlethez 32 ml benzaldehidet adunk. A kikristályosodott Schiff-bázist szűrjük és acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 42 g; olvadáspont: 180—182 C°. 500 ml dioxán és 500 ml metanol elegyében 28 g 15 Schiff-bázishoz részletekben 20 g nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét, keverés közben, 30—35 C°-on tartjuk, majd 3 óra után 150 ml 6 n izopropanolos sósav-oldatot adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, vizes nátrium-20] hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a kikristályosodott 2-amino-3-benzilamino-6-klórpiridint leszűrjük. Kitermelés: 28 g; olvadáspont: 140—142 C°. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati kompozíciók és készítmények előállítására alkalmasak. A gyó-25] gyaszati készítmények, illetőleg gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet, mint hatóanyagot, adott esetben más gyógyászati hatású anyagokkal keverve, tartalmazzák. A gyógyszerek előállítása az ismert és szokásos gyógyászati hordozó- és segédanya-30] gok alkalmazásával történik. Ilyen hodrozó- és segédanyagokat ad meg például: Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1—39 oldal; Journal of Pharmaceutical 35 Sciences, 52. kötet (1963), 918. oldal; H.v. Czetsch-Lindenwald: Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete, valamint a Pharm. Ind., 2. füzet, (1961), 72. oldal. Ilyen anyagok például a zselatin, nyerscukor, pektin, 40 keményítő, tilóz, talkum, likopódium, kovasav, tejcukor, cellulóz-származékok, sztearátok, emulgeátorok, növényi olajok, víz, gyógyászatilag elfogadható egyvagy többértékű alkoholok és poliglikolok, mint polietilénglikol, valamint ezek származékai^ dimetilszulf-45 oxid, alifás telített, vagy telítetlen zsírsavak, egy- vagy többértékű alkoholokkal, mint glikolokkal, glicerinnel, dietilénglikollal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal, és hasonló alkoholokkal képezett észterei, melyek adott esetben éterezettek is lehetnek, benzilbenzoát, dioxolán, 50 glicerin, glikolfurol, dimetilacetamid, laktamid, laktat, etilkarbonát és hasonlók. A készítményekhez ezen túlmenően konzerválószerek, pufferanyagok, ízjavító anyagok, antioxidánsok és komplexképző szerek (például etiléndiaminotetraecet-55 sav) adagolhatok. Antioxidánsként például a nátriummetabiszulfit és az aszkorbinsav, konzerválószerként például a szorbinsav, p-hidroxibenzoesavas-észter és hasonló jön tekintetbe. A gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan, 60 nyelv alatti készítmény, vagy permet formájában alkalmazhatók. A gyógyszerek ember-, állatgyógyászatban és a mezőgazdaságban kerülhetnek felhasználásra. A találmányt az alábbi példák kapcsán ismertetjük 65 közelebbről. 3
