166378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás színenergetikus fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmény előállítására
3 166378 4 nyékben az azidomorfin-komponenst önmagában vagy gyógyászatilag alkalmas, előnyösen vízoldható sói formájában alkalmazhatjuk. A sók közül különösen kedvező oldhatósági tulajdonságokkal rendelkezik az azidomorfin-bitartarát. A (II) általános képletű vegyületekben levő kis szénatomszámú alkil-csoportok egyenes- vagy elágazó láncúak lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, n-propil, izobutil-csoport, stb.). A (II) általános képletű vegyületekben levő anion előnyösenmetilszulfát-, klorid- vagy bromid-anion lehet. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint (II) általános képletű vegyületként l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metilszulfátot alkalmazhatunk. A fájdalomcsillapító hatás mérésére a Knoll által 1967-ben kidolgozott [Knoll, J.: Animal and Clinical Pharm. Techn. in Drug. Ev., 305—321, (1967)] és később módosított algolitikus tesztet használjuk, amely a műtéti fájdalom modellje és mint ilyen kizárólag a major analgetikus hatás kimutatására szolgál. A teszt lényege, hogy 10 mg/kg i. v. beadott morfin hatására patkányon laparatomia végezhető el fájdalom, feszítés és a műtét utáni elesettség legcsekélyebb jele nélkül. Az eredetieszt-leírást csupán annyiban módosítjuk, hogy csak a tökéletes fájdalom megszüntető hatást vesszük figyelembe. Minden dózist 10—10 patkányon vizsgálunk és a tökéletes analgéziát mutató állatokat a kontroll százalékában fejezzük ki. Ezt tekintjük a fájdalomcsillapító hatás mértékének. A találmányunk szerinti készítmények szinergetikus hatását egy azidomorfint és l,6-dimetil-3-karbetoxi-4 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metilszulfátot tartalmazó kombináció példáján a fenti módszer felhasználásával igazoljuk. A komponensek önmagukban hatástalan dózisainak (0,062 mg/kg azidomorfin és 100 mg/kg s.c. homopirimidazol-származék) kombinálásakor 80%-os analgetikus hatás lép fel, ami azt jelenti, hogy a jelzett kombináció a vizsgált populáció 80%-ában tökéletes fájdalomcsillapító hatást eredményez. A fájdalomcsillapító hatásban fellépő igen előnyös szinergizmust nem kíséri a toxicitás fokozódása. A toxicitást mindkét nemű 120—150 g-os fehér Wistar-patkányokon határozzuk meg. Minden dózist 10—10 állatnak adunk be. Az LD50 értékeket Lichtfield-Wilcoxon grafikus módszerével számítjuk ki. Meghatározzuk egy olyan kombináció toxikus hatását, amely a két vegyület 50%-os letalitást okozó adagjának 75—75%-át tartalmazza. E kombináció a vártnál kisebb, mindössze 50%-os pusztulást okoz a patkánypopulációban, ami azt mutatja, hogy a fájdalomcsillapító hatásban fellépő szinergizmus a toxicitás terén nem jelentkezik. Hasonló eredményeket kapunk más (II) általános képletű homopirimidazolszármazékokat tartalmazó kombinációk esetében is. A találmányunk szerinti eljárással előállítható szinergetikus hatású készítményekben a komponensek súlyaránya tág határokon belül változhat; egy rész (I) képletű azido-vegyületre számítva 100—1000 rész, előnyösen 300—1000 rész (II) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint 1 súlyrész azidomorfint vagy sóját, — különösen bitartarátját — 300—1000 rész l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metilszulfáttal kombináljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a készítményt előnyösen parenterális adagolásra alkalmas formában, célszerűen injekció vagy porampulla alakjában készítjük ki. Porampullák készítésénél előnyösen oly módon járunk el, hogy a (II) általános képletű homo-5 pirimidazol-származékot porampullába töltjük, míg a (I) képletű azido-vegyületet oldószerampullában desztillált vízben oldjuk és felhasználás előtt a porampullázott homopiridazol-származékot az oldószerampulla tartalmában feloldjuk. Az injekciós oldatok vizes vagy 10 nem-vizes alapú készítmények lehetnek; a nem-vizes készítményekben az oldószer szerepét pl. propilénglikol vagy polietilén-glikol tölti be. A készítmények kívánt esetben más, a gyógyászatban használatos formában is kikészíthetők a gyógyszergyártás önmagukban ismert 15 módszerei szerint. Eljárásunk további részleteit a példában ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 20 PÉLDÁK: 1. 500 mg l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-óxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopírimidazolium-metilszulfátot porampullába töltünk. Oldószerampullában 0,5 mg azidomorfin-ditar-25 tarátot 5 ml desztillált vízben oldunk. Felhasználás előtt a porampullázott homopirimidazolium-származékot feloldjuk az oldószerampulla tartalmában. A készítmény intravénásán alkalmazható, nagyműtéti felhasználásnál a javasolt dózis 1 ampulla. 30 2. Alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas vizes készítményt állítunk elő: l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metilszulfát 200 mg Azidomorfin-bitartarát 0,2 mg 35 Desztillált vízzel 2 ml-re feltöltve. Az ilymódon kapott injekciós oldatot ampullába töltjük. 3. Alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas nem-vizes készítményt állítunk elő: l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetra-40 hidro-homopirimidazolium-metilszulfát 150 mg Azidomorfin-bitartarát 0,5 mg Propilénglikol 0,66 ml Polietilénglikol 0,66 ml Celloszolv 0,66 ml. 45 A kapott injekciós oldatot ampullába töltjük. Az ampullák tartalma igen stabil; 20 C°-on 5 éven át tartó tárolás után a bomlás mindössze néhány százalék. 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás szinergetikus hatású fájdalomcsillapító gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az (I) képletű azidomorfint vagy egy gyógyászatilag al-55 kalmas, előnyösen vízoldható sóját 1 súlyrész azidomorfinra számítva 100—5000 súlyrész (II) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 és R 2 jelentése metilvagy etil-csoport; R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; X - jelentése metilszulfát- vagy halogenid-60 anion) és iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hígító -vagy hordozóanyagokkal összekeverünk és a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel a gyógyászatban parenterálisan felhasználható formában kikészítünk, vagy — porampullák előállítása esetén — 65 az azidomorfin-komponenst oldószerben, előnyösen 2
