166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására
41 166373 42 juk. A maradékot metilénklorid-hexán elegyből átkrisrályosítjuk és így a 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-ont kapjuk, olvadáspont 151—155°. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,17 (toluol/aceton 8 : 2 rendszer) és Rf = 0,38 (toluol/aceton 6 : 4 rendszer). A fenti eljárásban ecetsav helyett 0,2 g ammóniumkloridot vagy 0,2 g piridinhidrokloridot is alkalmazhatunk. 1,64 g 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-ont 33 ml 1 : 1 ecetsav—víz elegyben oldunk és 10 perc alatt hozzáadunk 71,7 ml 0,5 n etanolos jódoldatot, 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nagyvákuumban szárított maradékot 90 ml acetonban szuszpendáljuk és 0°-on hozzáadunk 4,5 ml piridint és 4,5 ml fenilecetsavkloridot. Az elegyet 15 percen át 0°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az anyagot 30 percen át 10 ml 1 : 1 dioxán—víz eleggyel trituráljuk és a maradékot etilacetátban felvesszük; az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 100 g tiszta szilikagélen kromatografáljuk; az olajos bisz-[cisz-2-oxo-3 beta-(N-fenilacetil-amino)-4-betaazetidinil]-diszulfidot 19 : 1 etilacetát—aceton eleggyel eluáljuk és liofilizálással finom amorf porrá alakítjuk át; vékogyrétegkromatogram (szilikagél): Rf ~0,36 (etilacetát/aceton 1 : 1 rendszer); IV abszorpciós spektrum (káliumbromidban): a jellegzetes sávok helye 3,08 jx; 5,62 fx; 5,97 fx és 6,51 jx. A fenti diszulfid-vegyületet a következő módon is előállíthatjuk: 0,317 g 3,3-dimetil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-ont 3,0 ml metilénkloridban oldunk és hozzáadunk 0,254 g jódot 12,0 ml benzolban; ennek során azonnal voluminózus barna csapadék keletkezik. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten időnként összerázzuk, majd szűrjük, a szűrési maradékot benzollal és pentánnal mossuk és 8,0 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,0 ml piridint, mimellett tiszta sárga oldatot kapunk. Ezt + 10°-ra hűtjük és csepegtetve, kevertetés közben hozzáadunk 0,4 ml fenilecetsavkloridot. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson 1,9 g súlyra töményítjük be. A sárga szirupszerű maradékot 50 ml etilacetátban felvesszük és az oldatot 50 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot metanol—metilénklorid—hexán elegyből kristályosítjuk. A bisz-[cisz-2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4--beta-azetidinil]-diszulfid aceton—metilénklorid elegyből való átkristályosítás után 152—155°-on olvad (elemzési minta: 156,5—158,5°). 0,35 g bisz-[cisz-2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-azetidinil]-diszulfidot 16 ml 9:1 ecetsav—víz elegyben oldunk és körülbelül 5°-on hozzáadunk körülbelül 3,2 g etilénoxidot, majd 3,5 g cinkport. A reakcióelegyet 15 percen át körülbelül 5°-on, és körülbelül 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. A szűrési maradékot acetonnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot körülbelül 150 ml etilacetátban vesszük fel, az oldatot mossuk 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a hasonló módon 0,58 g bisz-[cisz-2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-azetidinil]-diszulfidból előállított nyerstermékkel együtt 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopról 19 : 1 etilacetát—aceton eleggyel eluáljuk egységes termékként a 4-beta-(2-hidroxietilmerkapto)-3-beta-(N-fenilacetil-5 -amino)-azetidin-2-ont, amely aceton—dietiléter elegyből való kristályosítás után 141—42°-on olvad; [scJÍ? = = + 44° ±2° (c =0,571 etanolban); vékonyrétegkromatográfia (szilikagél; előhívás jóddal): Rf 0,45 (etilacetát/aceton 1 : 1 rendszer); 10 IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): a jellegzetes sávok helye 3,01 [x; 5,68 ;x; 6,01 fx; 6,43 fx és 6,52 ;x. 0,61 g 4-beta-(2-hidroxietilmerkapto)-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-azetidin-2-ont 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz hozzácsepegtetjük — 0°-on — 15 1,38 g klórhangyasav-2,2,2-triklóretilészter 5 ml tetrahidrofurátinal elkészített oldatát, majd hozzáadunk 1,06 g piridint 5 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 15 percen át 0°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 150 ml metilén-20 kloridban felvesszük. Az oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk; 1 : 1 metilénklorid—etilacetát eleggyel eluáljuk a 3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-[2-(2,2,2-triklór-25 etoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-azetidin-2-ont. A terméket kristályosítás és dietiléterből való egyszeri átkristályosítás után színtelen tűk alakjában kapjuk, olvadáspont 99—101°; vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf ~0,46 (etilacetát; előhívás jóddal); [a]g" = + 3° +2° 30 (c = 0,518 kloroformban); IV abszorpciós spektrum (metilénkloridban): a jellegzetes sávok helye 2,88 jx; 5,58 fx; 5,64 fx; 5,92 fx és 6,62 fx. 1,0 g 3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-azetidin-2-on és 3,0 35 g glioxilsav-terc-butilészter-hidrát 50 ml benzollal előállított elegyét a víz leválasztása közben 16 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett főzzük, majd lehűtjük, kétszer mossuk 25—25 ml desztillált vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így az alfa-hidroxi-40 -alfa- {2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-[2--(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert kapjuk, amelyet tisztítás nélkül tovább dolgozunk fel. A fenti eljárás szerint előállítható nyers alfa-hidroxi-45 -alfa-{2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-[2--(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert 20 ml 1 : 1 dioxán—tetrahidrofurán elegyben oldjuk, és — 10°-on csepegtetve hozzáadunk 0,54 ml piridint 2 ml dioxánban és 0,48 ml 50 tionilkloridot 10 ml 1 : 1 dioxán—tetrahidrofurán elegyben. A reakcióelegyet 30 percen át (— 10)—(— 5)°-on és egy órán át nitrogén-atmoszférában kevertetjük, a csapadékot szűrjük és az afla-klór-alfa-{2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-[2-(2,2,2-triklóretoxikarbonil-55 oxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert bepároljuk; a terméket nyers állapotban dolgozzuk tovább fel. A fenti eljárás szerint előállítható nyers alfa-klór-alfa-{2-oxo-3-beta-(N-fenilacetil-amino)-4-beta-[2-60 -(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert 30 ml 1:1 dioxán-tetrahidrofurán elegyben oldjuk, hozzáadunk 1,15 g trífenilfoszfínt 0,35 ml piridinben és két órán át 50°-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 g tiszta szili-65 kagélen kromatografáljuk, mimellett 1 : 1 toluol—etilül
