166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására

37 166373 38 riddal 100 ml-re feltöltve] hozzáadása mellett. A — 15°ra lehűtött oldathoz hozzáadunk 0,0452 ml (0,4 mmól) triklórecetsavkloridot 0,2 ml metilénkloridban [törzsoldat: 22,6 ml (200 muól) triklórecetsavklorid metilénkloriddal 100 ml-re feltöltve] és 30 percen át — 15°-on kevertetjük. A vegyes anhidrid [Ac—O—C(= O)—CC13] oldatához hozzáadjuk 0,040 g (0,2 mmól) 7-beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsav és 0,056 ml (0,4 mmól) trietilamin 4 ml metilénkloriddal előállított finomdiszperz, — 15c

-ra hűtött szuszpenzióját és 30 percen át

— 15°-on, majd 30 percen át 20°-on ultrahangfürdőben rezgésnek tesszük ki. A rendszerint barna reakcióoldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot megosztjuk 10 ml 10%-os (pH 8,9) vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldat és 5 ml etilacetát között. A vizes fázist 20%-os vizes foszforsavval pH 2,6-re állítjuk be, majd kimerítően extraháljuk etilacetáttal. Az etilacetátos kivonatot (3Q—50 ml) vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megfelelő oldószer-rendszerben 2—5 órán át vékonyréteg-lemezen, szilikagélen preparative kromatografáljuk. A lemez szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában való szárítása után az UV-fény (254 my.) alatt abszorbeáló szilikagél-zónát mechanikai úton eltávolítjuk a lemezről és háromszor extraháljuk 10—30 ml etanollal vagy metanollal. Az extraktum csökkentett nyomáson való bepárlása után bézsszínű vagy csaknem színtelen maradék alakjában a 7-beta-N-Ac-Amino-cef-3-én-4-karbansavat kapjuk. Ha a vékonyréteg-lemezen egynél több UV-fényben abszorbeáló zóna található, az egyes zónákat a fent leírt módon külön dolgozzuk fel. A különböző zónákból kapott anyag egy mintáját lemezdiffúziós próbában Staphylococcus aureus-szal szemben próbáljuk ki. A mikrobiológiailag legaktívabb zónából származó anyagot ismét preparatív vékonyréteges elválasztásnak vetjük alá, és ennek során a kromatográfiásan egységes terméket izolálhatjuk. B. változat: egy sav 0,2 mmól mennyiségű nátriumsóját [AcONa] 2 ml absz. dimetilformamidban oldjuk, hozzáadunk — az A. változatnál megadott módon — 0,2 mmól triklóracetilkloridot, és 0,2 mmól 7-beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsav és 0,2 mmól trietilamin 2 ml dimetilformamiddal elkészített oldatával reagáltatjuk az A. változatnál megadott módon és feldolgozzuk. C. változat. 0,25 mmól savklorid [AcCl] és 2 ml metilénklorid keverékét hozzáadjuk 0,040 g (0,2 mmól) 7-beta-amino-cef-3-ém-4-karbonsav és 0,070 ml (0,5 mmól) trietilamin 5 ml metilénkloriddal előállított, — 15°-ra hűtött oldatához, az A változatnál megadott módon reagáltatjuk és feldolgozzuk. 14. példa Analóg módon állíthatók elő a kiindulóanyagok megfelelő megválasztásával és adott esetben további műveletekkel a következő vegyületek is: a 7béta-(N-metoxikarbonil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; etilacetát/ecetsav 9 : 1 rendszer): Rf

= 0,5—0,6; UV abszorpciós spektrum (metanolban): lambdamax

255 m[i,-nál; IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sáv 5,58 [A-nál; a 7béta-(N-brómacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ecetsav/víz 75:7,5:21 rendszer): Rf

= 0,25—0,35; UV abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidro-5 génkarbonát-oldatban): lambda max 254 m/[A-nál; a 7béta-[N-(4-aminopiridinum-acetil)-amino]-cef-3--ém-4-karbonsaV, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 42 : 24 : 4 : 30 rendszer): Rf

= 0,25—0,4; UV abszorpciós spektrum (vízben): 10 lambdamax

262 m[i,-nál; IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sáv 5,62pL-nál; a 7béta-(N-feniloxiacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ ecetsav/víz 75 : 7,5 : 21 rendszer): Rf

= 0,4—0,5; 15 a 7béta-[N-(4-pirídiltioacetil)-amino]-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 42 : 24 : 4 : 30 rendszer): Rf

= = 0,35—0,45; IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sáv 5,62(j,-nál; 20 a 7béta-(N-acetoacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ecetsav/víz 75 : 7,5 : 21): Rf

= 0,3—0,4; UV abszorpciósspektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-óldatban): lambdamax

238 és 265 mpi-nál; 25 a 7béta-(N-ciánacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridibecetsav/víz 38 : 24 : 8 : 30): Rf

= 0,45—0,55; UV abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): lambdamax

254 mjA-nál; IV ab-30 szorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sávok 4,32 és 5,60p.-nál; a 7béta-(N-alfa-cián-fenilacetil-amino)-cef-3-érn-4--karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ecetsav/víz 75 : 7,5 : 21 rendszer): Rf

= 0,3—0,4; 35 UV abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): lambda max 260 m[i,-nál; IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sávok 4,42 és 5,62 \x-nál; a 7béta-[N-(2-klóretil-aminokarbonil)-amino]-cef-3-40 -ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ecetsav/víz 75 : 7,5 : 21 rendszer): Rf

= 0,4— 0,5 UV abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): lambdamax

254 mjA-nál; a7béta-(N-diklóracetil-arnino)-cef-3-ém-4-karbonsav, 45 vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/ecetsav/víz 75 : 7,5 : 21 rendszer): Rf

= 0,50; UV abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): lambdamax

253 mfx-nál; IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sáv 5,67 fz-nál; 50 a 7béta-(N-2-tienilacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 38 : 24 : 8 : 30 rendszer): Rf

= 0,5— 0,6; UV abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): lambda max 237 nifA-nál; 55 IV abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sáv 5,62[A-nál; a 7béta-(N-alfa-karboxi-fenilacetil-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; n-butanol/piridin/ecetsav/víz 40 : 24 : 6 : 30 rendszer): 60 Rf

= 0,2—0,3; a 7béta-[N-alfa-(N-terc-butiloxikarbonil-amino)-2--tienilacetil-amino]-cef-3-ém-4-karbonsav, vékonyrétegkromatogram (szilikagél; etilacetát/piridin/ecetsav/víz 62 : 21 : 6 : 11 rendszer): Rf

= 0,5—0,6; 65 a 7béta-[N-(alfa-amino-2-tienilacetil)-amino]-cef-3-19