166373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-oxo-5-tia-1-azabiciklo(4,2,0)- OKT-2-ÉN vegyületek előállítására

27 166373 28 különösen savaddíciós sóját kapjuk. Egy ilyen vegyületben az aminocsoportokba Rf és/vagy R? amino-védőcsoportokat viszünk be, mimellett egy adott esetben R2 és R9

által képzett izopropilidén- vagy 1-izobutilidén-csoportot a reakció körülményei között, adott esetben módosított alakban lehasítunk. Az így kapott (XVIa) általános képletű vegyületet, amelyben R9

és R2 amino-védőcsoportot és R£ hidrogénatomot, vagy egy Ac acilcsoportot jelent, etilénoxiddal reagáltatjuk egy redukálószerrel való egyidejű kezelés mellett, és így a (III) általános képletű közbenső terméket kapjuk. A (X) általános képletű vegyületben jelenlevő Ac acilcsoportok szerves karbonsavak bármely, adott esetben védett funkciós csoportokat tartalmazó acilcsoportjait jelenthetik. Ilyenek elsősorban a 6-amino-penám-3-karbonsav-vegyületek fermentatív vagy bíoszintézissel előállítható N-acilszármazékaiban található acilcsoportok, így egy monociklusos arilacetil- vagy ariloxiacetil-, továbbá egy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkenoilcsoport, például a 4-hidroxi-fenilacetil-, hexanoil-, oktanoil-, 3-hexenoil-, 5-amino-5-karboxi-valeroil-, n-butiltioacetil- vagy alliltioacetil-, különösen fenilacetil- vagy feniloxiacetilcsoport, vagy egy előnyösen savas reakciókörülmények között könnyen lehasítható acilcsoport, mint a szénsav félésztereinek egyik fent említett acilcsoportja. Egy (Xa) általános képletű savvegyület vagy egy megfelelő sójának, különösen ammóniumsójának átalakítása a megfelelő (Xb) általános képletű savaziddá történhet egy vegyes anhidriden keresztül (például egy halogénhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel, így klórhangyasavetilészterrel egy bázisos szer, mint a trietilamin jelenlétében); az így kapott anhidridet egy alkálifémaziddal, így nátriumaziddal kezeljük. Az így előállított (Xb) általános képletű savazidvegyületet egy (XI) általános képletű vegyület jelenlétében vagy távollétében a reakciókörülmények között, például melegítéssel a kívánt (Xc) izocianátvegyületté alakíthatjuk, amelyet rendszerint nem feltétlenül kell elkülöníteni és amely egy (XI) általános képletű vegyület jelenlétében közvetlenül a kívánt (XII) általános képletű vegyületté alakítható át. Az X0

éterezett hidroxilcsoportok a karbonilcsoporttal együtt egy semleges vagy enyhén savas reakciókörülmények között lehasítható észterezett karboxilcsoportot képeznek. Ilyen X0

csoportok különösen a 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, az aril-karbonil-metoxi-csoport, vagy az alifás vagy aromás szénhidrogéncsoportokkal poliszubsztituált metoxicsoport. Egy (Xc) általános képletű vegyület reakcióját egy (XI) általános képletű vegyülettel, különösen egy 2-halogén-etanollal — például a 2,2,2-triklór- vagy 2-brómetanollal — egy aril-karbonil-metanollal — például fenacilalkohollal — vagy egy ariimetanollal — például a 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzilalkohollal — adott esetben közömbös oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben — így széntetrakloridban, kloroformban vagy metilénkloridban — vagy egy aromás oldószerben — mint benzolban, toluolban vagy klórbenzolban — hajtjuk végre, előnyösen melegítés közben. Egy (XII) általános képletű közbenső termékben egy acilamonocsoport, amelyben Ac jelentése valamely 6--amino-penám-3-karbonsav-vegyületek fermentatív vagy bioszintetikusán előállítható N-acil-származékaiban előforduló acilcsoport, önmagában ismert módon, például a fent leírt eljárás szerint, kívánt esetben az acilcsoport funkcionális csoportjainak védése után (ez történhet például acilezéssel, észterezéssel vagy szililezéssel) hasítható le például egy megfelelő szervetlen savhalogeniddel, így foszforpentakloriddal — előnyösen egy bázisos szer, mint piridin jelenlétében — kezelve, az imidklorid egy alkohollal, így rövidszénláncú alkanollal — például metanollal — való reagáltatásával és az iminoéter vizes közegben, előnyösen savas reakciókörülmények között végzett elbontásával. A szénsav valamely megfelelő félészterének acilcsoportja, így egy savas reakciókörülmények között lehasítható rövidszénláncú alkoxikarbonil-, például a terc-butiloxikarbonil-, terc-pentiloxikarbonil-, valamint az adamantiloxikarbonil-, vagy a difenilmetoxikarbonilcsoport például trifiuorecetsavas kezeléssel hasítható le. Valamely (XIII) általános képletű közbenső termékben — amelyben R° jelentése hidrogénatom — ez egy megfelelő, a későbbi reakciókörülmények között könynyen lehasítható acilcsoporttal helyettesíthető; ilyen például a —C(=0)—X0 általános képletű acilcsoport. Az acilezés végezhető adott esetben szakaszosan, például a fent leírt eljárás szerint. A —C(=0)—X0

általános képletű hidroxikarbonilcsoport lehasítása egy (XIII) általános képletű vegyületben a fent leírt eljárás szerint történhet, amelyet az X0 csoport jellegétől függően megfelelően módosítunk. Tehát egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilvagy aril-karbonil-metoxi-karbonilcsoportot, elsősorban a 2,2,2-triklóretil-, továbbá a 2-jódetil- vagy az ezzé átalakítható 2-brómetil-oxikarbonil-csoportot és a fenacilcsoportot, adott esetben az egyik ilyen csoport — mint a 2-brómetil-csoport 2-jódetil-csoporttá való — átalakítása után kémiai redukálószerekkel kezelve hasíthatunk le semleges vagy enyhén savas reakciókörülmények között, például cinkkel 90%-os vizes ecetsavoldat jelenlétében, egy rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített alfa-aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoportot pedig, elsősorban 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzil-csoportot, fénnyel, előnyösen ultraibolyafénnyel való besugárzással, mimellett víz jelenlétében dolgozunk, vagy a termékeket víz jelenlétében dolgozzuk fel. Az adott esetben közbenső termékként képződött 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-8-ont, amely különösen egy, a (XIII) általános képletű közbenső termékben jelenlevő —C(= O)—X0 általános képletű csoport nem-reduktív hasításánál — ebben X0

egy alifás vagy aromás szénhidrogéncsoportokkal poliszubsztituált metoxicsoportot jelent —, továbbá egy —C(= O)—X0 általános képletű csoport — amelyben X0

jelentése egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport — erősen redukáló fémsó segítségével végzett bontása során jelenik meg, kimerítő redukcióval a kívánt 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-onná alakíthatjuk át vagy izolálhatjuk ezzel alkotott elegyéből. A 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-8-onban a szén-nitrogén kettőskötés redukciójára — amely a 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-onná való egyidejű átrendeződés mellett megy végbe — előnyösen kémiai redukálószereket, elsősorban redukáló fémeket vagy fémvegyületeket (például a fent leírtakat) alkalmazunk, előnyösen hidrogénleadó szerek jelenlétében; ilyen elsősorban a cink egy sav, mint ecetsav, vagy egy alkohol jelenlétében. A 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2,OJheptán-7-on és a 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diaza-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14